«В нашем реабилитационном центре создана диагностическая лаборатория, которая позволяет с помощью компьютерных технологий и специальных аппаратов выявить у больного ранние нарушения опорно-двигательного аппарата и нервной системы», — сказал директор. Рак заставляет работать на себя соединительные ткани и нервную систему, которую можно использовать для борьбы с недугом, пишет РИА Новости со ссылкой на последние исследования ученых. Пожаловаться. Петербургские врачи оказывают медпомощь ребенку из ЛНР с агрессивной опухолью нервной системы.
Нарушения нервно-психического развития повысили риск рака яичек
Нейробластомы и ганглионейробластомы центральной нервной системы (ЦНС-НБ и ЦНС-ГНБ) являются первичными редкими и мало изученными злокачественными опухолями у взрослых пациентов. У него нейробластома – злокачественная опухоль нервной системы, РАК. Диагностика: стандарт инструментальной диагностики опухолей центральной нервной системы — МРТ с внутривенным контрастированием.
Ученые из России нашли новый способ лечения онкологии через нервную систему
| Злокачественная - не значит приговор. Что мы знаем о раке головного мозга? | Нейропатия на фоне химиотерапии ведет за собой к изменению в организме и проявляющееся рядом специфических симптомов, связанных с повреждением нервной системы. |
| РИА Новости: Ученые предложили бороться с раком через нервную систему - Российская газета | Медики использовали вирус Зика для лечения мышей с нейробластомой — агрессивной формой рака симпатической нервной системы. |
| Рак нервной системы. Опухоли ЦНС: причины, симптомы, диагностика и лечение | Поэтому когда нервные волокна проникают в рак простаты, образуя связь со здоровыми клетками, опухоль растёт. |
| Биологи выявили белок, скрывающий клетки нейробластомы от внимания иммунитета | Экспериментальными данными и наблюдениями за больными раком доказана роль нарушений нервной деятельности в развитии опухолей. |
| Как связаны стресс и онкология? Объясняет психотерапевт - | Это тяжелая патология, которая характеризуется полиморфизмом и прогрессирующим расстройством функций центральной нервной системы. |
Ученые нашли новый способ борьбы с раком: через воздействие на нервную систему
Вирусы гепатита В и С, передающиеся через кровь, часто приводят к раку печени. Герпес восьмого типа может стать причиной развития опухолей любого из органов, лимфы и кожи. Аналогичные проблемы свойственны для больных СПИДом. Эпштейн-Барр есть в организме многих людей, но в острую форму он переходит только при ослаблении иммунитета. В худшем случае он поражает носоглотку, мягкие и лимфатические ткани.
Воздействие данного способа продолжают тестировать, однако уже нынешние результаты дают надежду на более эффективный способ борьбы с раком. Ранее сообщалось о том, что молодежи в РФ грозят рак легких и нефробластома. Подробнее об этом читайте в материале Общественной службы новостей.
В процессе развития эмбриона клетки активно делятся и перемещаются, при этом они постепенно достигают зрелости и занимают свое место, выполняя свои функции. Однако, иногда бывает нарушена эта хорошо отлаженная система, в результате чего предшественники клеток не прекращают делиться. В контексте нейробластов, которые являются основой для формирования зрелых нервных клеток, это может спровоцировать образование нейробластомы — опасной опухоли, преимущественно встречающейся у детей. Сложившийся подход к лечению предлагает не уничтожить раковые клетки, а вернуть их в нормальное состояние, прекратить их деление. Терапия включает в себя применение двух медикаментов: палбоциклиба, который применяется для лечения определенных видов рака груди, и ретиноевой кислоты, которую используют у больных с нейробластомой и высоким риском повторного появления заболевания. Результаты лабораторных испытаний показали, что обработка клеток нейробластомы палбоциклибом значительно замедляет их деление и способствует формированию зрелых нервов.
Радиотерапию в лечении опухолей ЦНС используют, если опухолевое образование имеет злокачественный характер и проведение хирургической операции невозможно. В процессе облучения страдают и здоровые клетки, что влечет за собой ряд негативных эффектов: Ухудшается самочувствие; Ногти становятся ломкими; Ухудшается состояние кожного покрова. Химиотерапевтические препараты применяют как в дооперационный, так и в послеоперационный периоды. Кроме того, данный метод может быть основным при невозможности проведения хирургической операции. Применяемые в химиотерапии препараты угнетают раковые клетки, уменьшают размеры опухолевого образования, предотвращают распространение метастазов по организму. При этом данный метод вызывает негативные эффекты.
Ученые из РФ запустили проект по лечению рака нервной системой
Ученые обнаружили, что клетки нейробластомы (одной из форм рака нервной системы) используют белок CKLF для того, чтобы подавлять иммунитет и скрывать себя от его внимания. Достижения клинической и фундаментальной науки улучшили результаты лечения пациентов с раком нервной системы, показано в новой серии статей. Многие методы, стимулирующие нервную систему, также могут привести к развитию рака, манипулируя проводящими путями, связанными с признаками рака. Например, при полиневропатии основное лечение направлено на регенерацию поврежденных нервных волокон, восстановление миелиновой оболочки, улучшение нервно-мышечной передачи.
Жизнь Захара сейчас висит на волоске.
При этом необходимо создать условия для четкого выявления интактных участков нерва проксимальнее и дистальнее локализации опухоли. Если операция производится в непосредственной близости от анатомической зоны возможного ущемления нерва например в области карпального или кубитального каналов , следует заранее предусмотреть выполнение дополнительных декомпрессивных манипуляций для предотвращения ущемления нерва в послеоперационном периоде. Важный этап операции — определение соотношений фасцикул, пучков нервного ствола и опухоли. Чтобы уменьшить степень повреждения фасцикулярных групп, целесообразно производить рассечение эпиневрия и поверхностной капсулы опухоли при наличии таковой в продольном направлении от проксимального к дистальному полюсу опухоли. Как правило, необходимости в уменьшении размеров опухоли не возникает. При шванномах в результате тщательной препаровки обнаруживается фасцикулярная группа, из которой развивается опухоль. Обычно это мелкий пучок, которым можно пожертвовать. Интраоперационная стимуляция нерва должна подтвердить, что проводимость непораженной части нервного ствола при удалении опухоли останется сохранной. В редких случаях невозможно выделить фасцикулы из опухолевого конгломерата, и после иссечения опухоли возникает анатомический дефект. В этих ситуациях необходима аутонейротрансплантация.
Если шваннома исходит из малого и несущественного кожного нерва, детальная микрохирургическая препаровка не требуется: опухоль может быть резецирована вместе с участком нерва. Для остановки кровотечения из эпиневральных сосудов используется биполярная коагуляция, орошение раны физиологическим раствором. После удаления нейрофибром в большинстве случаев из-за особенностей их роста возникает потеря функции тех элементов, из которых исходит опухоль. Обычно определяется утолщение или «вздутие» нерва с нечеткими верхними и нижними границами. Одиночные нейрофибромы сравнительно редки в сравнении с единичными шванномами. Внешний вид нейрофибром достаточно характерен и в основном отличается от классической шванномы. Чаще дефект нервного ствола после удаления опухоли значителен, и его приходится замещать трансплантатом из кожного нерва голени. Объем резекции опухоли и предлежащих фасцикулярных структур представляет собой непростую задачу, так как нет убедительной границы в проксимальном и дистальном направлениях, нет четкой капсулы опухоли, которые могли бы оптимизировать уровень резекции. У больных с множественными опухолями нервных стволов, в т.
Целесообразно уточнить, имеется ли ситуация, обусловленная шванномой, нейрофибромой или злокачественной опухолью периферических нервов. У некоторых пациентов могут определяться и редкие гроздевидные разрастания окончаний кожных нервов — плексиформные нейрофибромы. Радикальное удаление этих патологических образований затруднительно вследствие биологических особенностей данного вида опухолей. Хирургическое лечение может быть предпринято при явном прогрессировании заболевания, при больших размерах опухоли, мучительных болях, нарастании неврологического дефицита. Множественные нейрофибромы, в т. Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов Характерная особенность — аксиальное внутриствольное распространение опухоли. Нередко отмечается гематогенное метастазирование, в первую очередь, в легкие и печень. Не связанные с НФ1 шванномы подвергаются озлокачествлению крайне редко, тогда как у больных с НФ1 риск озлокачествления опухоли возрастает. Хирург может подозревать злокачественную природу опухоли нерва, если имеется быстрое увеличение опухоли в размерах, сопровождающееся выраженным болевым синдромом.
Выявление до операции клинических или рентгенологических признаков метастазирования опухоли склоняют хирурга скорее к паллиативной тактике. При удалении таких опухолей значимость экспресс-биопсии крайне велика.
Результатом такого исследования становятся: Определение точной локализации опухоли; Характеристика структуры опухолевого образования, которое поражает клеточные структуры ЦНС. Спинномозговую жидкость забирают в процессе выполнения прокола в поясничной области, а затем образцы исследуют в лаборатории. Данное исследование дает информацию о количестве белков. Лечебные методы При таких опухолевых образованиях, как липомы, глиобластома, патологии Барре-Массона и ряде других необходима комплексная терапия.
К хирургической операции прибегают на ранней стадии развития патологического процесса. Используют: Трепанацию; Трансназальный метод.
Заражение происходит при половом контакте. Обычно собственного иммунитета достаточно для подавления вируса, но при ослабленном организме есть риск развития рака ротоглотки, половых органов, шейки матки. Единственным способом защиты является вакцинация. Вирусы гепатита В и С, передающиеся через кровь, часто приводят к раку печени. Герпес восьмого типа может стать причиной развития опухолей любого из органов, лимфы и кожи.
Спинномозговую жидкость забирают в процессе выполнения прокола в поясничной области, а затем образцы исследуют в лаборатории. Данное исследование дает информацию о количестве белков.
Лечебные методы При таких опухолевых образованиях, как липомы, глиобластома, патологии Барре-Массона и ряде других необходима комплексная терапия. К хирургической операции прибегают на ранней стадии развития патологического процесса. Используют: Трепанацию; Трансназальный метод. Современной методикой лечения опухолевых патологий ЦНС является стереотаксическая радиохирургия.
Рак нервной системы. Опухоли ЦНС: причины, симптомы, диагностика и лечение
| Опухоли центральной нервной системы | Питание для тканей не исключение, поэтому скрытая роль нервной системы в развитии рака может быть очень значительной. |
| Жизнь Захара сейчас висит на волоске. | Шансы на выживание зависят от того, можно ли опухоль полностью удалить хирургическим путем, реагирует ли она на традиционную химиотерапию и насколько широко распространился рак. |
РАК остался, а средств нет. Лечение Амина срывается.
На одну опухоль спинного мозга приходится свыше 10 опухолей головного мозга. Предполагается, что они встречаются даже чаще, чем первичные опухоли ЦНС. Наиболее часто в головной мозг метастазируют рак легкого, молочной железы, меланома кожи, рак почки и колоректальный рак. К факторам риска развития заболевания относятся облучение и отягощенная наследственность нейрофиброматоз I-го и II-го типов и др. Клинические проявления развитию опухолей ЦНС Опухоли ЦНС проявляются головной болью, психическими нарушениями, судорожными приступами или их бессудорожными эквивалентами, нарушением функции черепных нервов обоняния, зрения, слуха и др. Опухоли в области гипофиза могут также вызывать различные эндокринные нарушения. Эти симптомы характерны не только для опухолей ЦНС и возникают также и со значительно большей частотой при других заболеваниях и травмах ЦНС. Течение заболевания при опухолях ЦНС мягких тканей зависит от ее степени злокачественности и расположения в пределах ЦНС.
При расположении в функционально важных зонах ЦНС даже доброкачественные опухоли могут представлять серьезную угрозу жизни и здоровью пациента. Злокачественные опухоли принято делить на высокозлокачественные низкодифференцированные и низкозлокачественные высокодифференцированные. Высокозлокачественные опухоли характеризуются быстрым ростом и плохим прогнозом вследствие резистентности устойчивости к любым видам лечения хирургии, лучевой терапии, химиотерапии. Низкозлокачественные и доброкачественные опухоли растут медленно и прогноз при них благоприятнее. Необходимость других дополнительных методов обследования определяется индивидуально. Профилактика и раннее выявление опухолей ЦНС Специфической профилактики опухолей ЦНС нет, так как современной медицинской науке не известны факторы их вызывающие. Диагностика опухолей ЦНС 1.
Более того, препарат продлевал жизнь мышей, страдающих от нейробластомы. Ретиноевая кислота, в свою очередь, усиливает эффективность палбоциклиба. Возможности для лечения людей при помощи нового метода пока еще не были исследованы, но в перспективе ближайших лет он может стать частью стандартного медицинского процесса, поскольку оба лекарства уже получили утверждение для применения. Нейробластома на данный момент лечится химиотерапией, которая, несмотря на свою эффективность, наносит ущерб как опухолевым, так и здоровым клеткам, вызывая серьезные побочные эффекты, включая инфекции, ухудшение качества жизни, проблемы со слухом и бесплодие. В некоторых случаях у детей может развиться вторичное заболевание раком в результате химиотерапии, применяемой для лечения нейробластомы. Химиотерапия по-прежнему будет необходима для детей, но после ее окончания достаточно будет использовать палбоциклиб и ретиноевую кислоту для предотвращения роста опухоли из оставшихся раковых клеток.
Для этого они имплантировали культуры клеток нейробластомы в организм мальков рыб-зебр и проследили за тем, как опухолевые клетки взаимодействовали с различными иммунными тельцами в тех случаях, когда выработка белка CKLF подавлялась или стимулировалась. Эти опыты указали на то, что развитие метастаз и появление агрессивных форм нейробластомы у подопытных животных сопровождалось активизацией онкогена MYCN, чья повышенная активность также вела к усилению выработки белка CKLF. Его выделение в окружающую среду привлекало внимание особого класса регуляторных Т-клеток, которые подавляют активность трех других типов иммунных телец - лимфоцитов, NK-клеток и CD8-клеток и мешают им уничтожать опухолевые клетки. При этом ученые обнаружили, что подавление синтеза белка CKLF в раковых клетках, а также избирательное уничтожение взаимодействующих с ним Т-клеток приводило к тому, что иммунитет рыб начинал активно бороться с нейробластомой и уничтожать ее.
Cancer Discov. Cell 2019, 176, 998—1013. PLoS Pathog. Trends Cancer 2019, 5, 200—207. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 2011, 144, 646—674. Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer. The role of microbiota and inflammation in self-judgement and empathy: Implications for understanding the brain-gut-microbiome axis in depression. Psychopharmacology 2019, 236, 1459—1470. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Impact of microbiota on central nervous system and neurological diseases: The gut-brain axis. Microbiota-gut-brain axis: Enteroendocrine cells and the enteric nervous system form an interface between the microbiota and the central nervous system. Gut microbiota, the immune system, and diet influence the neonatal gut-brain axis. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. USA 2011, 108, 3047—3052. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut 2011, 60, 307—317. Gastroenterology 2017, 153, 448—459. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174—180. Disturbance of the gut microbiota in early-life selectively affects visceral pain in adulthood without impacting cognitive or anxiety-related behaviors in male rats. Neuroscience 2014, 277, 885—901. Cell 2019, 178, 795—806. Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host. Nature 2018, 557, 580—584. Bacteria-induced intestinal cancer in mice with disrupted Gpx1 and Gpx2 genes. Cancer Res. The neuropharmacology of butyrate: The bread and butter of the microbiota-gut-brain axis? A gnotobiotic mouse model demonstrates that dietary fiber protects against colorectal tumorigenesis in a microbiota- and butyrate-dependent manner. Gut bacteria in health and disease: A survey on the interface between intestinal microbiology and colorectal cancer. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128—139. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication. Vagal afferent control of opioidergic effects in rat brainstem circuits. Vagal neurocircuitry and its influence on gastric motility. Abdominal surgery induced gastric ileus and activation of M1-like macrophages in the gastric myenteric plexus: Prevention by central vagal activation in rats. Liver Physiol. Enteroendocrine Cells: Chemosensors in the Intestinal Epithelium. Activation of enteroendocrine cells via TLRs induces hormone, chemokine, and defensin secretion. A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. Science 2018, 361, eaat5236. Characteristics of compounds that cross the blood-brain barrier. BMC Neurol. S1 , S3. Control of the blood-brain barrier function in cancer cell metastasis. Cell 2015, 107, 342—371. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. The blood-brain barrier in neuroimmunology: Tales of separation and assimilation. Brain Behav. Pathogenic intestinal bacteria enhance prostate cancer development via systemic activation of immune cells in mice. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science 2013, 342, 971—976. Enterococcus faecalis produces extracellular superoxide and hydrogen peroxide that damages colonic epithelial cell DNA. Carcinogenesis 2002, 23, 529—536. Spermine oxidase mediates Helicobacter pylori-induced gastric inflammation, DNA damage, and carcinogenic signaling. Oncogene 2020, 39, 4465—4474. Probiotic-derived ferrichrome inhibits colon cancer progression via JNK-mediated apoptosis. Cancers 2019, 11, 38. Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor. A bacterial toxin that controls cell cycle progression as a deoxyribonuclease I-like protein. Science 2000, 290, 354—357. Campylobacter jejuni promotes colorectal tumorigenesis through the action of cytolethal distending toxin. Gut 2019, 68, 289—300. Lactobacillus acidophilus induces virus immune defence genes in murine dendritic cells by a Toll-like receptor-2-dependent mechanism. Immunology 2010, 131, 268—281. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science 2013, 342, 967—970. EBioMedicine 2015, 2, 776—777. Neuroinflammation: A common pathway in CNS diseases as mediated at the blood-brain barrier. Neuroimmunomodulation 2012, 19, 121—130. Mechanisms and pathways of innate immune activation and regulation in health and cancer. Vaccines Immunother. NLRP3 inflammasome-driven pathways in depression: Clinical and preclinical findings. Acta 2015, 1852, 120—130. Nature 2012, 491, 254—258.
Нейробластома и ганглионейробластома центральной нервной системы у взрослых пациентов
Непростая связь между раком и нервами оказалась гораздо глубже, чем предполагалось, недавние исследования показали, что злокачественные опухоли не только используют нервную систему для поддержания своего роста, но и взаимодействуют с ней активно. Опыты доказали, что у обычных мышей раковая опухоль быстро начала расти, пока у генно-модифицированных животных онкология не прижилась. Диагностика: стандарт инструментальной диагностики опухолей центральной нервной системы — МРТ с внутривенным контрастированием. Симптомы, которые испытывают люди с опухолями центральной нервной системы, отличаются.
Онкология и неврология: когда пациенту с диагнозом рак стоит посетить невролога?
Злокачественные опухоли периферической нервной системы опасны тем, что 5-летняя выживаемость является достаточно низкой. Медики использовали вирус Зика для лечения мышей с нейробластомой — агрессивной формой рака симпатической нервной системы. У 17-летнего гражданина Израиля, который в 2001, 2002 и 2004 годах получал в Москве экспериментальное лечение эмбриональными стволовыми клетками по поводу атаксии-телеангиэктазии (АТ), начали образовываться доброкачественные опухоли нервной системы. Диагностировать рак нервной системы, симптомы которого возникают при травмах ЦНС и других заболеваниях, по симптомам в таких случаях сложно. Опухоли гемопоэтической и лимфатической системы. Опухоли центральной нервной системы.
Российские ученые намерены бороться с раком через нервную систему
Необходимо: Лечение в Университетской клинике г. Кёльн, Германия. Сумма сбора: 1 250 000 руб. После каждого курса лечения, как только у него появляются силы, он начинает бегать и играть. Первые курсы химии он проходил ещё совсем маленьким. У него совсем не было сил, ноги в прямом смысле не держали его. Но он очень хотел на горку.
Тем не менее зачастую нервный тик глаза начинается из-за перенапряжения, стресса, переработки, частого использования смартфонов и ноутбуков, а также высокой нагрузки на шейный отдел позвоночника и затылочные группы мышц. Чтобы решить эту проблему, можно обратиться к остеопату или массажисту. Ученые разработали метод получения изотопов тербия-152, чтобы диагностировать рак. Об этом сообщил RT. Теперь эта процедура делается в России на обычных циклотронах.
И рассказали, как это сделать Туристов из России позвали отдыхать в Катар. И рассказали, как это сделать Реклама Подергивание глаза может быть симптомом онкологического заболевания. Об этом рассказал врач-невролог Александр Евдокимов. Непроизвольное подергивание верхнего или нижнего века может указывать на проблемы центральной и периферической нервной системы. В таких случаях нервный тик долго не проходит.
Во время своего развития железы и эпителиальные органы подвергаются процессу, известному как лобуляция. Было показано, что этот процесс сильно зависит от развития и роста нервов [78—83] Рис. В качестве модели для исследования эмбрионального морфогенеза поднижнечелюстная слюнная железа изучена лучше всего. Это произошло благодаря возможности культивировать ее ex vivo.. Как и многие железы, поднижнечелюстная слюнная железа максимизирует пространство и площадь поверхности благодаря ветвящимся протокам и ацинусам, чтобы произвести необходимый объем секрета [84]. Концевые эпителиальные утолщения и протоки секретируют нейротурин, который вызывает однонаправленный рост аксонов из парасимпатического субмандибулярного ганглия [78]. Эти парасимпатические нервы, в свою очередь, высвобождают ацетилхолин, который передает сигналы через мускариновые рецепторы в SRY-box 2 SOX2 , вызывая разветвление и созревание ацинусов, и высвобождает вазоинтестинальный пептид VIP , который стимулирует тубулогенез [78—80,86] Рис. Адренергические нервы также играют важную роль в развитии желез. В позднем пренатальном периоде адренергические нервы начинают иннервировать слюнные железы, способствуя созреванию железистых ацинусов и формированию сосудистой сети [50,81] Рис. Эта иннервация необходима для органогенеза. Исследования показывают, что симпатэктомия или генетическая делеция основного адренергического нейротрофина NGF ингибирует образование желез [87,88]. NGF играет решающую роль в инициации и дальнейшей иннервации железы. Однако при завершении органогенеза уровни NGF падают, и аксоногенез, соответственно, снижается [89]. Синтезируемый железой NGF, связываясь с родственным рецептором TRKA на нейрональной пресинаптической мембране, влияет на экспрессию генов и аксоногенез [90, 91] Рис. В эмбриональной поджелудочной железе начало адренергической иннервации ассоциировано с фазой быстрого роста и созревания железы, а генетическая делеция NGF или нейрон-специфическая делеция TRKA приводит к неполной адренергической иннервации поджелудочной железы и, как следствие, нарушению её структуры, а симпатэктомия — к фенокопии [82,88,92]. Помимо вклада в органогенез, нервы также необходимы для формирования и роста конечностей. У развивающегося эмбриона один из самых высоких уровней NGF обнаруживается в зачатке конечности, в недифференцированной мезенхиме, примыкающей к апикальному эктодермальному гребню тонкий эпителиальный слой, необходимый для правильного формирования конечности [89]. До дифференцировки и формирования конечности в мезенхиме её зачатка появляются чувствительные нервы [93], и наблюдается конденсация мезенхимы начальный этап дифференцировки структуры конечности в тесной связи с разветвлением и ростом нервов [93]. Подобная роль нервов наблюдается при регенерации конечностей Рис. У саламандр регенерация структур конечностей дистальнее ампутации зависит от наличия нервов, так как денервация слоев проксимальнее места ампутации препятствует восстановлению [95]. Эти нервы передают сигналы вышележащим эпителиальным и мезенхимальным клеткам бластеме , которые обуславливают клеточную миграцию и контролируют пролиферацию клеток [96] Рис. Нервы важны не только для формирования кровеносных сосудов во время органогенеза [97,98], но и для их восстановления в процессе регенерации [99]. Этот феномен формирования сосудов и эпителия был продемонстрирован на Xenopus laevis гладкая шпорцевая лягушка. После ампутации передней конечности и последующего хирургического перенаправления иннервации с задней конечности, в результате наблюдалась гипериннервация и ускоренная регенерация в зоне ампутации [100]. В данном случае влияние нервов на регенерацию реализуется через комбинацию эффектов от действия нейротрансмиттеров и факторов роста, таких как специфичный для саламандры секретируемый белок nAG , который не имеет функционально сходного ортолога у млекопитающих [101]. У млекопитающих включая людей происходит нервно-зависимая регенерация кончика пальца [102], это связано с сигнальным путем WNT Рис. Делеция WNT в эпителиальных клетках кончика пальца снижала экспрессию нейротрофинов и ингибировала рост аксонов и регенерацию у мышей [103]. Зависимость регенерации аксонов от WNT является общим путем для органогенеза во время эмбрионального развития [103—105]. Существуют также другие состояния, при которых нервы поддерживают регенерацию. Во время инициации и на ранних стадиях прогрессирования опухоль реактивирует нервно-зависимые пути, сходные с теми, что задействованы для обеспечения роста Рис. Как уже обсуждалось в предыдущем разделе, плотность нервов увеличивается более чем в два раза во время предраковой стадии развития опухоли. Это подобно тому, что наблюдается при формировании желез во время органогенеза и формирования бластемы в процессе регенерации. При этом увеличение числа нервов сопровождается увеличением образования нейротрофинов [110] Рис. В этом исследовании уровни нейротрофинов продолжали расти по мере того, как заболевание прогрессировало до агрессивной аденокарциномы, превышая в 6 раз уровни в сопоставимых по возрасту контрольных группах. Кроме того, было обнаружено, что у мышей с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы имеется десятикратное повышение плотности нервов по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой одна треть этих нервов является адренергической [4]. Также в исследовании было обнаружено повышение уровня Ngf в эпителиальном компартменте опухоли поджелудочной железы. Когда авторы селективно повысили экспрессию NGF в эпителии поджелудочной железы с использованием трансгенной Ngf-knock-in модели, наблюдалось увеличение плотности адренергических нервов. И наоборот, снижение экспрессии NGF генетическим путем с использованием небольшой интерферирующей РНК siRNA или путем блокады антителами NGF ингибирует прогрессирование рака поджелудочной железы и метастазирование [112,113]. В отличие от экспрессии NGF в эпителии протоковой аденокарциномы мыши, уровни нейротрофинов в образцах полученных из опухоли человека были повышены в стромальном компартменте, а уровни их родственных рецепторов были повышены в эпителиальном компартменте [4,114]. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить место образования нейротрофина, способствуещего равитию рака. Повышенная экспрессия нейротрофина ассоциирована с плохим клиническим исходом при различных типах рака. В образцах рака простаты человека повышенная экспрессия pro-NGF — предшественника белка NGF — связана с более агрессивным заболеванием, и наибольшее количество NGF и BDNF было обнаружено в стромальном компартменте этих опухолей [115,116]. Аналогично, повышенная экспрессия NGF была обнаружена в тканях рака молочной железы человека, а повышенные уровни BDNF были обнаружены в опухолях яичников человека и были связаны с более высокой плотностью нервов и повышенной смертностью [117,118]. Сверхэкспрессия NGF в эпителиальных клетках желудка увеличивала иннервацию его слизистой оболочки и индуцировала развитие аденокарциномы желудка у мышей дикого типа [60]. Было также показано, что сигнальный путь WNT является ключевым нейротрофическим фактором стимуляции нервов [3,103]. В клинических образцах рака желудка повышенные уровни WNT коррелировали как с большей плотностью нервов в опухоли, так и стадией опухоли [3]. А денервация желудка на мышиной модели рака желудка снижала уровни WNT и рост опухоли. В органогенезе и регенерации нервы выполняют несколько функций, в том числе стимулируют пролиферацию эпителия, миграцию и формирование стромы. Парасимпатические нервы регулируют экспансию ацинарных клеток через передачу сигналов M1R к SOX2 [80]. Некоторые виды рака могут взаимодействовать с нервами для активации сходных путей Рис. Рак предстательной железы происходит из ацинарных эпителиальных клеток. Недавние исследования показали, что усиление парасимпатических сигналов способствует метастазированию рака предстательной железы. Кроме того, опухоли предстательной железы мыши и человека демонстрируют повышенную экспрессию SOX2 в раковых клетках [119]. Другие доказательства того, что парасимпатические нервы регулируют раковые стволовые клетки РСК в опухолях железистого происхождения, получены в трансгенных мышиных моделях рака. Например, холинергические нервы иннервируют стволовые клетки желудка, экспрессирующие фактор транскрипции MIST1 также известный как bHLHa15 , а условная делеция Chrm3 кодирующая M1R в этих клетках ингибирует рост опухоли желудка in vivo [60]. Поскольку парасимпатические нервы оказывают антагонистическое действие в мышиных моделях рака поджелудочной железы то есть они подавляют рост опухоли , введение агониста мускариновых рецепторов бетанхола снижает количество РСК поджелудочной железы [44]. Необходимы дальнейшие исследования, изучающие иннервацию РСК в различных опухолях, чтобы определить, участвует ли адренергическая иннервация непосредственно в экспансии РСК, а также для определения характеристики рецепторов вегетативных нервов, экспрессируемых РСК. Формирование иннервации зависит от сочетания нейрональной миграции и аксоногенеза. Недавние исследования обнаружили увеличение количества клеток, экспрессирующих даблкортин маркер, связанный с нейрональными предшественниками, а также с конусом роста аксонов [120,121] в трансгенных опухолях предстательной железы мыши [122]. Это открытие предполагает, что нейронные предшественники могут перемещаться по кровотоку от мозга к предстательной железе. Происходит ли подобный процесс при других типах опухолей или в раковых опухолях человека, требуется изучить в дальнейшем. Однако это наблюдение вызывает множество вопросов, например, как нейронные предшественники преодолевают гематоэнцефалический барьер, каковы сигнальные пути от мозга к опухоли простаты и дифференцируются ли эти предшественники в полноценные функциональные вегетативные нервы. Поскольку клетки рака предстательной железы также могут экспрессировать даблкортин [123], потребуются углубленные исследования для определения происхождения новообразованных аксонов в опухолях. Нервная регуляция TME Последние достижения в области генной инженерии привели к большему пониманию молекулярных основ нервной регуляции опухоли. Эксперименты in vitro показали, что нейротрансмиттеры передают сигналы непосредственно опухолевым клеткам, способствуя пролиферации, выживанию и миграции клеток, как было рассмотрено ранее [124]. Следует отметить, что прямая иннервация эпителиального компартмента то есть клеток, из которых происходят солидные опухоли действительно может играть роль в возникновении и прогрессировании опухолей, как это было показано для рака желудка [60]. В некоторых органах, таких как простата, эпителиальные клетки гистологически отделены от нервов барьером из гладких мышц, тогда как в других, например, в слюнных железах, эпителиальные клетки подвергаются прямой иннервации. Таким образом, специфические для эпителиальных клеток нокауты генов, кодирующих вегетативные и сенсорные рецепторы Adrb2, Adrb3, Chrm1 и Chrm3 и ген, кодирующий рецептор субстанции P Nk1r, также известный как Tacr1 в моделях автохтонного рака у мышей, позволяют получить представление о вкладе эпителиального компартмента в нервно-опосредованную регуляцию опухоли. Гистологические исследования показывают, что нервы проходят через стромальный компартмент и непосредственно иннервируют структуры стромы [40,125,126]. Работы на животных in vivo свидетельствуют о взаимодействии в TME между нервами, стромой и эпителиальным компартментом. Например, недавнее исследование показало, что адренергические нервы косвенно регулируют пролиферацию опухолевых клеток, стимулируя ангиогенез и, таким образом, доступность питательных веществ для опухоли [2]. Далее обсудим влияние нервов на отдельные компоненты TME Рис. Zahalka, et al, 2020 [14] Нервная регуляция опухолевого микроокружения Нервы взаимодействуют со множеством стромальных и злокачественных эпителиальных компонентов, способствуя росту и распространению опухоли. Опухоль создает вокруг себя иммуносупрессивное микроокружение. Передача сигналов от адренергических нервов стимулирует секрецию интерлейкина-8 IL-8 , которые в свою очередь привлекают опухоль-ассоциированные макрофаги ТАМ , способствующие ангиогенезу и дальнейшей иммуносупрессии. Ангиогенез, ключевой компонент развития опухоли, напрямую регулируется нервами. Как упоминалось ранее, парасимпатическая передача импульсов через холинергические рецепторы, экспрессируемые опухолевыми клетками, способствует миграции опухолевых клеток и образованию микрометастазов. Ангиогенез и лимфангиогенез Ангиогенез необходим для роста опухоли [127]. В стромальном компоненте тканей адренергические нервы тесно связаны с сосудистой сетью главным образом, с артериолами и капиллярами [128,129]. Недавно было обнаружено, что адренергические нервы регулируют инициацию и ангиогенез на ранних стадиях рака простаты с помощью механизма, называемого «ангиометаболический переключатель» angiometabolic switch [2] Рис. Эндотелиальные клетки обычно регулируются гликолитической метаболической программой при направленной миграции клеток, необходимой для ангиогенеза при нормальном развитии и при раке [130,131]. В TME мышиной модели рака предстательной железы было обнаружено, что эндотелиальные клетки демонстрируют более высокую экспрессию Adrb2, а симпатэктомия или условная делеция Adrb2 в эндотелиальных клетках ингибирует ангиогенез путем смещения метаболизма эндотелиальных клеток от гликолиза к окислительному фосфорилированию за счет активации регуляции цитохром С оксидазы фактора сборки 6 Coa6 [2]. Подобно сосудистой сети, лимфатическая система высоко иннервирована адренергическими нервами [132,133]. В ортотопических и трансгенных моделях рака молочной железы лимфангиогенез и ремоделирование лимфатической системы зависели от адренергической передачи сигналов через рецептор Adrb2 на лимфатическом эндотелии, что способствовало метастазированию опухоли [57]. Было показано, что симпатическая денервация уменьшает образование лимфатических сосудов, что коррелирует с уменьшением агрессивности рака [17]. Иммунитет и воспаление Внутри TME вегетативные нервные волокна иннервируют иммунную сеть. Вырабатываемый T-клетками ацетилхолин, в свою очередь, ингибирует продукцию фактора некроза опухоли TNF в макрофагах, экспрессирующих никотиновый ацетилхолиновый рецептор [135]. Хотя эта нейроиммунная сеть, называемая «воспалительным рефлексом», отвечает за иммуносупрессию в условиях стресса, вегетативная иннервация также напрямую влияет на привлечение и стимуляцию иммунных клеток в TME. Инфильтрация опухоли лимфоцитами и их активация являются ключевыми компонентами противоопухолевого иммунного ответа [136]. Повышенный уровень стресса связан с повышенной активацией лимфоцитов посредством производства провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 IL-6 [137]. Опухоли яичников, резецированные у пациенток, находящихся в состоянии стресса, по сравнению с опухолями яичников, резецированных у пациенток, не испытывающих стресс, но сопоставимых по возрасту и стадии заболевания, имеют повышенный внутриопухолевый уровень норадреналина и IL-6 [138]. Тем не менее, в тканях с высокой степенью иннервации, таких как поджелудочная железа и предстательная железа, были обнаружены низкие уровни T-хелперов 1 TH1 [136, 140—142]. Адренергические нервы вносят свой вклад в это иммуносупрессивное окружение несколькими способами Рис. Лимфатическая система, которая отвечает за транспортировку лимфоцитов, высоко иннервирована адренергическими нервами. На ортотопической мышиной модели рака молочной железы нокаут Adrb2 в MDSC замедляет рост опухоли, снижает экспрессию PDL1 и уровни иммуносупрессивных цитокинов в сыворотке крови [146]. Эти наблюдения, а также тот факт, что опухоли с хорошим ответом на иммунотерапию, по-видимому, обильно инфильтрированы TH1 клетками [136], предполагают, что денервация или прекращение адренергических сигналов может обеспечить новые подходы для улучшения иммунотерапевтического ответа в высокоиннервированных опухолях [147]. TNF является основным хемоаттрактантов для клеток врожденного иммунитета, таких как макрофаги. Стимуляция блуждающего нерва активирует постсинаптические адренергические нервы в чревном ганглии, который иннервирует селезенку, ингибируя высвобождение TNF из макрофагов. А ваготомия устраняет эту иммуносупрессию, повышая тем самым системные уровни TNF [134,148]. Ацетилхолин, в свою очередь, стимулирует никотиновые АХ-рецепторы на макрофагах селезенки, ингибируя высвобождение TNF [148]. В трансгенных моделях рака поджелудочной железы ваготомия существенно увеличивала уровни TNF, приводя к увеличению количества TAM [43,44]. В ортотопической модели рака молочной железы увеличение адренергической передачи сигналов в условиях стресса увеличивало количество внутриопухолевых TAM [58]. Аналогичным образом, при раке предстательной и поджелудочной желез нервно-зависимое увеличение количества ТАМ было ассоциировано с прогрессированием опухоли. Тогда как снижение числа макрофагов ингибировало рост опухоли [19,43,44,46,149]. Суммируя эти данные, можно предположить, что нейроиммунная связь является важным регуляторным компонентом TME, где отдельные ветви вегетативной нервной системы действуют противоположно друг другу, обеспечивая тем самым баланс, который нарушается при возникновении рака. Фибробласты и внеклеточный матрикс Изменения в 3D-структуре и составе TME значительно влияют на прогрессирование опухоли и метастазирование Рис. Например, во многих опухолях плотный внеклеточный матрикс ВКМ действует как физический и химический барьер для инфильтрации иммунных клеток, создавая привилегированную в иммунном отношении среду [150]. В то же время, изменения в составе ВКМ по отношению к среде, богатой коллагеном I типа, приводят к тому, что она действует как ангиогенный суперполимер, способствуя ангио- и нейрогенезу [151—154]. Кроме того, в то время как повышенная плотность ВКМ помогает предотвратить иммунный ответ на ранних стадиях развития опухоли, деградация ВКМ матриксными металлопротеазами MMP способстет миграции и распространению опухолевых клеток метастазов на поздних стадиях развития заболевания [155]. При воспалительных процессах, таких как цирроз печени, наблюдается повышенная адренергическая передача сигналов [156]. В ответ на повышенный уровень норадреналина в печени повышается пролиферация фибробластов и выработка коллагена I типа [152]. На более поздних стадиях онкологического заболевания ремоделирование коллагена необходимо для распространения рака. На ортотопических мышиных моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы повышенная адренергическая передача сигналов, вызванная стрессом, более чем в 100 раз увеличивала экспрессию MMP в стромальном компартменте, увеличивая метастазирование. В ортотопической мышиной модели рака молочной железы адренергическая иннервация стромы усиливает ремоделирование коллагена, тем самым стимулируя метастазирование, снижение уровня норадреналина ингибирует этот процесс [159]. Таргетная терапия, направленная на иннервацию опухоли Поскольку передача нервных импульсов тесно связана с возникновением и развитием опухолей, таргетная терапия, нацеленная на иннервацию, стала областью большого клинического интереса [160]. Хирургическая денервация с целью противоопухолевой терапии, включая пересечение крупных нервных стволов, содержащих смешанные двигательные и вегетативные нервные волокна, была описана еще в начала 19 века, однако была неточной, и эта методикаприводила к серьезным побочным эффектам [13]. По мере развития хирургической техники и лучшего понимания вегетативной нейроанатомии были разработаны более точные методы денервации. Например, интраоперационная химическая денервация ложа поджелудочной железы, называемая «спланхникэктомия» для некупируемой боли при неоперабельном раке поджелудочной железы, показала хорошие результаты выживаемости в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях [161]. Однако химическая денервация была непостоянной, и со временем боль прогрессировала. В тоже время временная денервация ботулиническим токсином ортотопического рака предстательной железы у мышей оказалась эффективной [33], но испытания на людях не имели такого же успеха [162]. Методология временной денервации как терапии все еще требует дальнейшего изучения. Однако эффект хирургической денервации в клинических условиях изучался лишь при некоторых патологиях. При лечении рака желудка у пациентов, перенесших ваготомию в дополнение к гастрэктомии, наблюдалось снижение частоты рецидива опухоли по сравнению с теми, кто перенес только гастрэктомию [3]. Это говорит о том, что денервация может быть дополнительным фактором эффективности хирургического лечения рака. Фармакологическое ингибирование нервной передачи стало перспективной терапевтической мишенью в противоопухолевой терапии. Использование этого класса препаратов, первоначально разработанных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, было описано в ретроспективных исследованиях. Работы были посвящены снижению риска смертности, связанной с множеством видов солидных опухолей, включая рак поджелудочной, молочной и предстательной желез, опухолей яичников, а также меланомы [19,163-166]. Уровень катехоламинов в периоперационном периоде повышается, что, как полагают, частично связано с хирургическими манипуляциями с опухолью или тканями организма, а также с операционным стрессом [169—171]. Ингибирование сигнальных путей нейротрофинов является еще одной новой областью клинического интереса. В то время как нацеливание на передачу сигналов TRKA при раке в доклинических исследованиях на грызунах показало многообещающие результаты, клинические испытания имели смешанные результаты. Теоретически, нацеливание на TRKA у взрослых должно ингибировать инфильтрацию нервов, при этом оказывая минимальное влияние на установленные нервы, поскольку сенсорные и симпатические нейроны теряют трофическую зависимость NGF во взрослом возрасте [179]. Хотя низкомолекулярные ингибиторы рецептора TRKA увеличивают выживаемость при злокачественных новообразованиях, где опухоль экспрессирует аберрантные рецепторы TRKA, они, как было показано, не влияют на выживаемость или прогрессирование заболевания в солидных опухолях с низкой частотой хромосомных перестроек TRK [180—183]. Кроме того, поскольку эти ингибиторы обладают сродством к тирозинкиназам других рецепторов, они имеют множество побочных эффектов, не связанных с основным местом приложения [184]. Таргетирование самого NGF антителами к NGF хорошо переносится пациентами, с минимальными нейрональными или когнитивными побочными эффектами. Было обнаружено, что моноклональное антитело, специфичное к NGF, — танезумаб — эффективно уменьшает боль, вызванную метастазированием в кости [185,186], но его влияние на прогрессирование опухоли еще предстоит оценить. Выводы В этой статье представлены данные, свидетельствующие о том, что реактивация путей развития и регенерации для стимуляции нейрогенеза является важным компонентом при инициации и прогрессирования опухолей. Вклад различных вегетативных и чувствительных нервных волокон отличается в зависимости от типа опухоли и зависит как от типа ткани, из которой образуется злокачественная опухоль, так и от характера иннервации ткани. Несмотря на последние достижения в области генной инженерии, а также технологий визуализации, которые привели к успехам в изучении роли нервной системы в TME, многие вопросы остаются без ответа. Например, было установлено, что на ранних стадиях рака наблюдается увеличение числа нервов, сопровождающееся повышением уровня нейротрофинов, но еще предстоит выяснить, какие клетки в ТМЕ являются источником нейротрофинов, и какова природа стимулов, которые инициируют выработку нейротрофина. И остается открытым вопрос, как мы можем селективно нацеливаться на возможные терапевтические точки, не затрагивая существующие нервные связи в других частях тела? Хотя ингибирование нервных сигнальных путей оказывает существенное влияние на предотвращение прогрессирования рака на доклинических моделях, трансляция этих методов и технологий все еще находится на самых ранних стадиях и потребует междисциплинарного сотрудничества для успешного внедрения их в клинику. Список литературы Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646—674 2011. Zahalka, A. Adrenergic nerves activate an angio-metabolic switch in prostate cancer. Science 358, 321—326 2017. This article shows that adrenergic nerves regulate the vasculature in the TME to promote tumour growth and cancer progression. Zhao, C. Denervation suppresses gastric tumorigenesis. Transl Med. This article shows that surgical transection of the vagus nerve inhibits development of gastric cancer. Renz, B. Magnon, C. Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression. Science 341, 1236361 2013. This paper showed a role for adrenergic and cholinergic nerves in prostate tumour growth and metastasis. Langley, J. Heffer, W. Erin, N. Capsaicin-induced inactivation of sensory neurons promotes a more aggressive gene expression phenotype in breast cancer cells. Breast Cancer Res. Kappos, E. Denervation leads to volume regression in breast cancer. Peterson, S. Basal cell carcinoma preferentially arises from stem cells within hair follicle and mechanosensory niches. Cell Stem Cell 16, 400—412 2015. Sinha, S. PanIN neuroendocrine cells promote tumorigenesis via neuronal cross-talk. Cancer Res. Saloman, J. Ablation of sensory neurons in a genetic model of pancreatic ductal adenocarcinoma slows initiation and progression of cancer. Natl Acad. USA 113, 3078—3083 2016 Vesalius, A. New treatment of cancer. Lancet 34, 112 1840 Zahalka, A. Nerves in cancer. Nat Rev Cancer 20, 143—157 2020. Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer.