Белки теплового шока (англ. HSP, Heat shock proteins) — это класс функционально сходных белков, экспрессия которых усиливается при повышении температуры или при других стрессирующих клетку условиях.[1] Повышение экспрессии генов. Белки теплового шока, по-видимому, более восприимчивы к саморазрушению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя.[21].
Российские учёные обнаружили белок, подавляющий развитие опухолей
| Снижение активности белка теплового шока привело к удлинению клеток | N + 1 | Дзен | Патогенетические механизмы формирования хгрс, реализуемые белком теплового шока HSP-70 и аутоантителами к нему. |
| Новые методы лечения рака: белки теплового шока | | При сепсисе и других воспалительных заболеваниях происходит увеличение синтеза и секреции белков теплового шока (HSP70). |
| Новый подход в борьбе с деменцией: как белки теплового шока могут помочь | класс белков, главная функция которых состоит в восстановлении правильной нативной третичной или четвертичной структуры белка, а также. |
| Снижение активности белка теплового шока привело к удлинению клеток | N + 1 | Дзен | В результате была подтверждена эффективность уже известных геропротекторов, включая иммунодепрессант рапамицин, а также двух новых, монордена и танеспимицина, принадлежащих к группе ингибиторов белка теплового шока 90 (Hsp90). |
| Найден ген, отвечающий за тяжесть инсульта - | При этом, сравнивая различные малые белки теплового шока, мы попытаемся установить, какие из этих белков могут участвовать во взаимодействии с филамином С и поддержании его структуры. |
белки теплового шока
Полученные результаты свидетельствуют об участии Hsp70 в развитии резистентности опухолевых клеток к терапии. Детальный анализ роли Hsp70-индуцированной интердигитации в патогенезе опухоли открывает перспективу разработки новых таргетных противоопухолевых агентов.
Дело в том, что белки теплового шока, с которыми мы работаем, это белки шапироны, которые выполняют роль белков, защищающих организм от разрушения белковых структур, и, помимо этого, белки теплового шока ускоряют процессы трансформации, утилизации вот таких патологических изменений. В связи с этим есть вероятность, что эти белки теплового шока и их повышенное введение в организм какими-то либо способами вызовет не только замедление процессов нейродегенерации, но и сведет их образование и развитие к минимальным значениям, что нивелирует полностью клинику нейродегенеративных заболеваний», — заявил эксперт. Геннадий Пьявченко рассказал, что в распоряжение им были предоставлены мыши, у которых развивается к определенному времени жизни та или иная нейродегенеративная патология. С ними мы скрещиваем других животных, у которых такая генетическая модель, которая приводит к повышенной выработке белков теплового шока.
Путем сложнейших манипуляций, в том числе с использованием космических технологий в процессе разработок понадобились уникальные чистые кристаллы, вырастить которые можно только в невесомости! Российские исследователи настроены оптимистично, судя по сообщениям СМИ, уже готовы начать клинические испытания и обещают появление нового препарата через несколько лет. Он может стать серьезным подспорьем в борьбе против рака, в том числе в комплексном лечении, помогая иммунной системе распознавать опухолевые клетки. Однако к сообщениям СМИ надо относиться осторожно: универсальное лекарство от всех видов рака создать вряд ли возможно.
Если Пользователь не принимает существующую Политику конфиденциальности, Пользователь должен покинуть Сайт. Имеющаяся Политика конфиденциальности распространяется только на Сайт. Если по ссылкам, размещённым на сайте последнего, Пользователь зайдёт на ресурсы третьих лиц, Сайт за его действия ответственности не несёт. Проверка достоверности персональных данных, которые решил сообщить принявший Политику конфиденциальности Пользователь, не входит в обязанности Администрации сайта. Чтобы сообщить персональные данные, Пользователь заполняет расположенные на Сайте электронные формы. Персональными данными Пользователя, которые подлежат обработке, являются: его имя; его контактный телефон; его электронный адрес e-mail. Защита данных, автоматически передаваемых при просмотре рекламных блоков и посещении страниц с установленными на них статистическими скриптами системы пикселями осуществляется Сайтом. Вот перечень этих данных: IP-адрес; сведения о браузере либо другой программе, через которую становится доступен показ рекламы ; время посещения сайта; адрес страницы, на которой располагается рекламный блок; реферер адрес предыдущей страницы. Последствием отключения cookies может стать невозможность доступа к требующим авторизации частям сайта Сайта. Сайт собирает статистику об IP-адресах всех посетителей. Данные сведения нужны, чтобы выявить и решить технические проблемы и проконтролировать, насколько законным будет проведение финансовых платежей. Любые другие неоговорённые выше персональные сведения надёжно хранятся и не распространяются. Исключение существующая Политика конфиденциальности предусматривает для случаев, описанных в п. Установить с Пользователем обратную связь, под которой подразумевается, в частности, рассылка запросов и уведомлений, касающихся использования Сайта, обработка пользовательских запросов и заявок, оказание прочих услуг. Определить местонахождение Пользователя, чтобы обеспечить безопасность платежей и предотвратить мошенничество.
Российские учёные обнаружили белок, подавляющий развитие опухолей
Биолог Максим Шевцов рассказывает, почему в последние годы радикально изменились подходы к лечению рака, какие методы иммунотерапии сегодня применяются в онкологии и что такое белки теплового шока. Белки теплового шока, по-видимому, более восприимчивы к саморазрушению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя.[21]. Малые белки теплового шока в поддержании большого протеома. Многие белки нуждаются в конформационной поддержке на протяжении всего срока их работы, ведь в клетке им приходится не сладко. Белки теплового шока также синтезируются у D. melanogaster во время восстановления после длительного воздействия холода в отсутствие теплового шока. Ученые хотят убедиться в том, что при регулярной повышенной продукции белков теплового шока развитие нейродегенетивных заболеваний. Применение белка теплового шока вместе с определенным антигеном для лечения злокачественных опухолей и инфекционных заболеваний также описано в публикации РСТ WO97/06821, датированной 27 февраля 1997.
Первых кроликов-продуцентов человеческого белка теплового шока планируют получить в 2022 году
| Anti-cHSP60-IgG (Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis) | Эти белки впервые были открыты при «тепловом шоке» клеток, то есть при воздействии высоких температур,— в таких условиях большинство внутриклеточных белков может перестать функционировать из-за изменения их трехмерного строения (пространственной конфигурации). |
| Снижение активности белка теплового шока привело к удлинению клеток | N + 1 | Дзен | Препарат «Белок теплового шока» был разработан на основе уникальной молекулы, которую «вырастили» в космосе. |
| Белки теплового шока (HSPs). Эффекты врожденного иммунитета в ответ на HSPs | Ключевые слова: белки теплового шока, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, малые белки теплового шока, полиморфизм, сердечно-сосудистые заболевания. |
| В Петербурге испытали на мышах вещество от болезни Альцгеймера | Белки теплового шока в этой ситуации выступают не только как шапероны, но и как потенциальные антиоксиданты. |
Белок теплового шока ХЛАМИДИЯ
Патогенетические механизмы формирования хгрс, реализуемые белком теплового шока HSP-70 и аутоантителами к нему. БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА: ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, РАЗВИТИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕНОМА (обзор литературы и собственных данных). Определение антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (cHSP60) позволяет диагностировать персистирующую форму хламидийной инфекции. БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА: ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, РАЗВИТИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕНОМА (обзор литературы и собственных данных). Во время ишемического инсульта активизируются белки теплового шока, которые помогают белкам тканей мозга снова принять нужную геометрическую структуру и предотвращают их слипание. Белки теплового шока являются основными молекулярными маркерами как непосредственно теплового шока, так и практически любого экзогенного стресса.
Белок теплового шока
Белки теплового шока в этой ситуации выступают не только как шапероны, но и как потенциальные антиоксиданты. Белки теплового шока (БТШ), называемые также шапероны, являются ответом опухолевых клеток на условия стресса. Исследователи использовали для борьбы с болезнью века так называемые белки теплового шока — они образуются в организме в ответ на воздействие стресса и помогают «чинить» различные поломки в клетках. Если стрессорным фактором является тепловой шок, такие белки называют белками теплового шока (БТШ, англ.
Новый подход в борьбе с деменцией: как белки теплового шока могут помочь
Протеом тромбоцитов заметно различался у находящихся в спячке и активных бурых медведей, при этом количество 151 белка значительно меняется, в среднем в 2,1 раза. Из них экспрессия 80 была снижена, а 71 — повышена. Уровни активирующих ROCK1 факторов также были снижены, а ингибиторов — повышены. Однако самая большая разница была в уровнях ингибитора сериновой протеиназы H1 — белка теплового шока 47 HSP47.
В среднем, уровень HSP47 в тромбоцитах медведей, впавших в спячку, этого белка было в 55 раз, чем у бодрствующих медведей. HSP47 действует как постоянный белок эндоплазматического ретикулума фибробластов, который способствует сборке коллагена и его секреции во внеклеточное пространство. Также он ответственен за развитие ряда наследственных заболеваний соединительной ткани.
На мембране тромбоцитов белок стимулирует передачу сигнала от коллагена, тем самым активируя тромбоцит вместе с другими рецепторами. Чтобы проверить функциональную важность HSP47 в предотвращении тромбозов, ученые вырастили мышей, у которых отключили экспрессию этого белка. У мышей замедлили венозный кровоток, что в контрольной группе вызвало значительное тромбообразование, а у химерных мышей тромбов практически не образовывалось.
Кроме того, ученые обнаружили, что у исследуемых мышей снижает влияние тромбина на агрегацию тромбоцитов. Также белок активировал нейтрофилы: при их обработке очищенным HSP47 в клетках повышалась выработка активных форм кислорода и экспрессия лейкоцитарного интегрина CD11b.
Вводить его в кровь, как есть — не слишком удачная затея: часть его успеет разрушиться до того, как доберется до нужных клеток, часть вообще прилипнет куда-нибудь не туда. Поэтому исследователи решили сделать для белка особые полиэлектролитные капсулы, сделанные из полипептидов и полисахаридов. В статье в Cell Stress and Chaperones авторы пишут, что, во-первых, капсулы легко поглощаются иммунными клетками то есть теми, кто должен получать БТШ70 и сами по себе не оказывают на «адресатов» никакого токсического действия, во-вторых, БТШ70, который доставили в такой посылке, вполне успешно противостоит процессам, сопровождающим сепсис. Так, одна из задач белка — предотвращать гибель иммунных клеток нейтрофилов, у которых под действием бактериальных эндотоксинов запускается апоптоз — программа клеточного самоубийства. БТШ70, проникший в клетки в капсулах, постепенно высвобождается из них так как клетка разрушает стенку капсулы и тормозит гибель клетки — и делает это более эффективно, чем «голый», неинкапсулированный белок. Возможно, полиэлектролитные биодеградируемые капсулы с БТШ70 скоро станут обычным средством при лечении сепсиса правда, не стоит забывать, что тут все равно потребуются клинические испытания. С другой стороны, подобные капсулы можно использовать и с другими белковыми «посылками», предназначенными для иных медицинских и биоинженерных задач.
Такая перестройка стенки клетки, называемая интердигитацией, происходит в ограниченном участке мембраны домене и играет существенную роль в жизнедеятельности и функционировании клеток. Повышение жесткости мембраны за счет присутствия Hsp70 приводит к изменению процессов транспортировки веществ через мембрану, что, в свою очередь, влияет на чувствительность клеток к химиотерапевтическим препаратам. Полученные результаты свидетельствуют об участии Hsp70 в развитии резистентности опухолевых клеток к терапии.
Но проблема в том, что он токсичен, пирогенен и вызывает шок. Сегодня иммунотерапия опухолей в стадии активных исследований, есть успехи в лечении меланомы, однако этого нельзя сказать в отношении других опухолей. БТШ-70 действительно есть в мембранах всех клеток. Его повышенный уровень обнаружен во многих опухолевых клетках, в частности при раке молочной железы. Однако некоторые опухоли продуцируют этот белок в меньшей степени, чем нормальные ткани, например рак почки или шейки матки. Александр Ищенко : Безусловно. Механизм, хорошо работающий на животных, может иметь свои особенности при работе с людьми. И это надо иметь в виду. Кроме того, в ходе исследований мы модифицировали БТШ связыванием его с супермагнитными наночастицами. В таком виде белок избирательно концентрируется в опухолях. И это позволяло нам рассматривать снижение дозы, например. Мы целенаправленно шли на два вида опухоли. Те задачи, которые перед собой ставили, мы выполнили. Безусловно, и сейчас еще есть над чем работать: есть варианты для совершенствования, для повышения эффективности. БТШ — это лекарственный препарат. И мы, например, убедились, что его введение в опухоль гораздо более эффективно, чем подкожно или внутривенно. То есть надо работать над формой выпуска ЛП. Это индивидуальная вакцина: у больного берется биопсия опухоли, клетка лизируется, ее содержимое переходит в раствор. Вместе с противоопухолевыми пептидами выделяется белок и снова вводится больному. Таким образом, проводится иммунизация. Наши партнеры в Институте цитологии РАН изучили механизм. И показали, что белок внутри опухолевой клетки существует, но в очень ограниченном количестве. А экзогенное введение белка выталкивает эндогенный белок, который напичкан противоопухолевыми антигенами. Таким образом, активируется работа иммунной системы. Это основное действие. Но еще остается много вопросов. Почему БТШ входит в опухолевую клетку? А входит ли он в нормальную с такой же интенсивностью?
Снижение активности белка теплового шока привело к удлинению клеток
| «Космическое» российское лекарство от всех видов рака будет доступным | Если стрессорным фактором является тепловой шок, такие белки называют белками теплового шока (БТШ, англ. |
| Белок теплового шока Hsp70 снижает чувствительность опухолевых клеток к терапии | Учёные из Института цитологии РАН в ходе серии экспериментов выяснили, что белок теплового шока Hsp70, который начинает репродуцироваться организмом при повышении температуры тела или при стрессе, подавляет рост новообразований. |
| Как лечить белок теплового шока к хламидиям - Вопрос гинекологу - 03 Онлайн | Еженедельная баня и выработка белков теплового шока! |
| Тепловой шок и старение | Стимулируя выработку белков теплового шока, этот метод формирует устойчивость нейронов к стрессу и в свою очередь стимулирует клетки-предшественники, которые восполняют и замещают погибшие нервные клетки. |
Российские ученые заявили, что создали революционное лекарство от рака
Hsp90 может связываться с протеасома и захватывает сгенерированные пептиды. Впоследствии он может связываться с hsp70 , который может доставить пептид дальше к TAP. Эта передача с пептидами важна, потому что HSP могут защищать гидрофобные остатки в пептидах, которые в противном случае были бы проблематичными в водном цитозоле. Также простая диффузия пептидов была бы слишком неэффективной. Также, когда HSP являются внеклеточными, они могут направлять связанные с ними пептиды в путь MHCII, хотя неизвестно, как они отличаются от представленных перекрестно см. Autophagy HSPs участвуют в классической макроаутофагии, когда белковые агрегаты заключены в двойную мембрану и впоследствии разрушаются. Они также участвуют в особом типе аутофагии, называемой «шаперон-опосредованная аутофагия», когда они позволяют цитозольным белкам проникать в лизосомы. Перекрестная презентация Когда HSP являются внеклеточными, они могут связываться к специфическим рецепторам на дендритных клетках DC и способствуют перекрестной презентации их переносимых пептидов. Но теперь его актуальность вызывает споры, поскольку большинство типов DC не экспрессируют CD91 в соответствующих количествах, а способность связывания многих HSP не доказана. Стимуляция некоторых рецепторов-скавенджеров может даже привести к иммуносупрессии, как в случае SRA.
LOX-1 связывает в основном hsp60 и hsp70. В настоящее время считается, что SRECI является общим рецептором белка теплового шока, поскольку он связывает hsp60 , hsp70 , hsp90 , hsp110, gp96 и GRP170. Актуальность для этого типа перекрестной презентации высока, особенно при иммунном надзоре за опухолью. Благодаря HSP связанный пептид защищен от деградации в компартментах дендритных клеток, и эффективность перекрестной презентации выше. Также интернализация комплекса HSP-пептид более эффективна, чем интернализация растворимых антигенов. Опухолевые клетки обычно экспрессируют только несколько неоантигенов, на которые может воздействовать иммунная система, а также не все опухолевые клетки их экспрессируют. Из-за этого количество опухолевых антигенов ограничено, и для создания сильного иммунного ответа необходима высокая эффективность перекрестной презентации. Hsp70 и hsp90 также участвуют внутриклеточно в цитозольном пути перекрестной презентации, где они помогают антигенам попасть из эндосомы в цитозоль. Белки теплового шока также могут передавать сигналы через рецепторы скавенджеров , которые могут либо связываться с TLR, либо активировать pro - воспалительные внутриклеточные пути, такие как MAPK или NF- kB.
За исключением SRA, который подавляет иммунный ответ. Как белки теплового шока попадают во внеклеточное пространство Белки теплового шока могут секретироваться иммунными клетками или опухолевыми клетками не- канонический путь секреции или путь без лидера, потому что они не имеют лидерного пептида, который направляет белки в эндоплазматический ретикулум. Неканоническая секреция может быть аналогична секреции, которая возникает для IL1 b , и вызывается стрессовыми условиями. Во время особых типов апоптотической гибели клеток например, вызванной некоторыми химиотерапевтическими препаратами HSP также могут появляться на внеклеточной стороне плазматической мембраны. Есть споры о том, как долго HSP может удерживать свой пептид во внеклеточном пространстве, по крайней мере, для hsp70 комплекс с пептидом достаточно стабилен. Роль внеклеточных HSP может быть различной.
Такая сложная схема регуляции экспрессии исследуемых генов навела ученых на мысль об их многофункциональности, требующей дополнительного изучения. Дальнейшие исследования показали, что белки теплового шока сами регулируют функционирование фактора транскрипции, инициирующего их продукцию в ядрах клеток.
Очевидным стало также то, что белки теплового шока выполняют функции молекулярных шаперонов — управляют сворачиванием аминокислотных цепочек, обеспечивая формирование правильных пространственных конформаций белковых молекул, а также выявляют и устраняют сбои в этом процессе. Таким образом, оказалось, что клеточный термометр не только измеряет температуру, но и осуществляет мониторинг появления в клетке неправильно сформированных и поврежденных белков. Тепловой шок и другие стрессорные воздействия наполняют клетку аномальными белками, на что шапероны реагируют связыванием этих белков и высвобождением фактора транскрипции теплового шока-1 Hsf1. Молекулы этого фактора самопроизвольно формируют тримеры комплексы из трех молекул , связывающиеся с соответствующими регионами генома, в свою очередь запускающими синтез белков теплового шока. Следующее за этим повышение концентрации белков теплового шока до необходимого уровня по принципу обратной связи подавляет транскрипционную активность фактора транскрипции Hsf1. Изучение функционирования белков теплового шока на линиях клеток сильно ограничивало возможности исследователей, так как не обеспечивало получения информации о сопровождающих его изменениях, происходящих во всем организме. Поэтому примерно в 1999 году Моримото и его коллеги решили перейти на новую модель — круглых червей C. Их особенно вдохновила опубликованная в 1994 году работа Макса Перутца Max Perutz , установившего, что причиной серьезного нейродегенеративного заболевания — болезни Гентингтона — является особая мутация гена, получившего название гентингтин.
Эта мутация приводит к синтезу варианта белка, содержащего дополнительный фрагмент из длинной цепочки аминокислоты глутамина, по всей видимости, нарушающий нормальный процесс фолдинга. Агрегация таких аномальных белковых молекул в нейронах и приводит к развитию болезни Гентингтона. Исследователи предположили, что изучение белков, формирование молекул которых нарушено из-за экспрессии полиглутамина или сходных причин, поможет разобраться в работе молекулярного термометра. В процессе работы над созданием животных моделей экспрессии в нейронах и мышечных клетках белков, содержащих избыточные полиглутаминовые последовательности, исследователи установили, что степень агрегации и ассоциированной с ней токсичности таких белков пропорциональна их длине и возрасту организма. Это навело их на мысль, что подавление опосредуемого инсулином сигнального механизма, регулирующего продолжительность жизни организма, может повлиять на процесс агрегации полиглутаминсодержащих белков. Результаты дальнейших исследований подтвердили существование предполагаемой взаимосвязи, а также продемонстрировали, что влияние функционирования фактора транскрипции Hsf1 на продолжительность жизни организма опосредовано инсулинзависимым сигнальным механизмом. Эти наблюдения сделали очевидным тот факт, что реакция теплового шока одинаково важна как для выживания организма в условиях острого стресса, так и для постоянной нейтрализации токсичного действия белков, отрицательно сказывающегося на функционировании и продолжительности жизни клеток. Использование живых организмов в качестве экспериментальной модели позволило ученым перевести исследования на качественно новый уровень.
Они стали обращать внимание на механизмы, посредством которых организм воспринимает и интегрирует поступающую извне информацию на молекулярном уровне.
Однако оказалось, что у этих белков есть еще и антиопухолевое действие: они способны активизировать иммунную систему, помочь ей распознавать и уничтожать раковые клетки. Но сам по себе организм вырабатывает относительно небольшое количество «спасительных» белков, поэтому нужно ему помочь, решили ученые. Путем сложнейших манипуляций, в том числе с использованием космических технологий в процессе разработок понадобились уникальные чистые кристаллы, вырастить которые можно только в невесомости! Российские исследователи настроены оптимистично, судя по сообщениям СМИ, уже готовы начать клинические испытания и обещают появление нового препарата через несколько лет.
Было показано, что за более длительное инкубационное время 8-17 ч происходит накопление экзосом, несущих маркерные белки и исследуемые БТШ. Для определения роли лизосом в секреции БТШ клетки обрабатывали ингибитором лизосомального транспорта - хлоридом аммония 50 мМ, 2 ч , который не приводил к снижению уровня экстраклеточных БТШ, в отдельных случаях мы регистрировали увеличение уровня экстраклеточных БТШ.
Таким образом, можно заключить, что наблюдаемая секреция БТШ не связана с лизосомами. Для подтверждения полученного результата из клеточных лизатов и образцов культуральной среды выделяли лизосомы методом последовательного центрифугирования в присутствии 0,8 мМ CaCl2. В образцах культуральных сред не было обнаружено лизосом анализ маркерного лизосомального белка катепсин Д. Далее мы исследовали участие липидных рафтов, являющихся важными субдоменами плазматической мембраны, в секреции hsp72, hsc73 и hsp96 клетками А172 и НТ1080. Был проведен ингибиторный анализ с использованием холестерин-истощающего препарата метилбетациклодекстрин МВС. В то же время, в исследуемой фракции мы не обнаруживали hsp96. Роль липидных рафтов в секреции БТШ.
А Иммуноблоттинг фракций после разделения клеточного лизата в градиенте плотности OptiPrep. Б Активность щелочной фосфотазы во фракциях градиенты. Таким образом, можно заключить, что опухолевые клетки глиобластомы человека А172 и фибросаркомы человека НT1080 имеют сходные механизмы секреции hsp72, hsc73 и hsp96. В секреции hsp72 и hsc73 важную роль играют липидные рафты, с которыми ассоциированы эти БТШ. Везикулярные секреторные структуры экзосомы и лизосомы клетки, вероятно, не участвуют в секреции hsp72, hsc73 и hsp96. Список литературы Guzhova I. Mambula, S.
Новый подход в борьбе с деменцией: как белки теплового шока могут помочь
McIntyre C. Molvarec A. Park B. Rozhkova E. Vinokurov M. Zanotto-Filho A. Эндотоксины липополисахариды LPS играют важную роль в грамотрицательном сепсисе и других заболеваниях [8]. Поступая в кровь, LPS взаимодействуют с клетками-мишенями, что приводит к образованию рецепторного комплекса в мембране клеток [10].
Endothelial dysfunction in cardiovascular disease and Flammer syndrome-similarities and differences. EPMA J. Bernardo B. HSP70: therapeutic potential in acute and chronic cardiac disease settings. Future Med. Bielecka-Dabrowa A. HSP 70 and atherosclerosis — protector or activator? Expert Opin. Targets, 2009, Vol. Bomfim G. Toll-like receptor 4 contributes to blood pressure regulation and vascular contraction in spontaneously hypertensive rats. Cai W. Intracellular or extracellular heat shock protein 70 differentially regulates cardiac remodelling in pressure overload mice. Chebotareva N. Heat shock proteins and kidney disease: perspectives of HSP therapy. Cell Stress and Chaperones, 2017, Vol. Frantz S. Mechanisms of disease: Toll-like receptors in cardiovascular disease. Goulopoulou S. Toll-like receptors in the vascular system: Sensing the dangers within. Gruden G.
Посещать парную нужно минимум в 3 подхода по 15 минут между ними должен быть интервал в 30 минут Еще пост про баню Для посещения бани есть противопоказания. Последние записи:.
В таком случае, даже самые отчаянные попытки предотвратить, перестроить или разрушить бракованные белки могут потерпеть неудачу. Тогда, в качестве последней защитной меры, клетка идет на компромисс, позволяя неправильно свернутым белкам делать то, что они так хотят — агрегировать. Однако происходит это под чутким контролем самой клетки, в результате чего получаются менее токсичные агрегаты [107]. Агрегация также изолирует потенциально опасные ненужные белки, так что в этом аспекте она является защитной и облегчает последующие действия по контролю протеостаза [108]. При делении клеток такие агрегаты асимметрично распределяются в одну из дочерних клеток, в результате чего другая дочерняя клетка освобождается от накопленного балласта [109] , [110]. Открытие и изучение этих агрегатов стало возможным благодаря развитию технологии визуализации живых клеток [111]. Она позволила отслеживать крупные молекулы в пространстве и времени в их естественной клеточной среде. При грамотном подходе, такой метод дает много информации о динамике и стадиях биологических процессов. Для визуализации используются хорошо видимые светящиеся флуоресцентные белки, которые сшивают с интересующим белком при помощи генной инженерии. Благодаря пришитому ярлыку, с помощью флуоресцентного микроскопа можно следить за белком внутри клетки [112] , [113]. Далее открывается пространство для научного творчества. Исследователь может всячески воздействовать на клетку например, вызывать накопление неправильно свернутых белков , а затем анализировать изменение свойств меченого объекта. Можно распознать изменение уровня синтеза белка по уровню флуоресценции или смену локализации белка, например, переброску из цитозоля в ядро. Также можно учитывать растворимость или взаимодействие с внутриклеточной средой. В самом конце XX века в клетках млекопитающих идентифицировали агресомы [114]. Это нерастворимые белковые агрегаты, образующиеся путем АТФ-зависимой транспортировки белков вдоль микротрубочек в область микротрубочкового организатора. В перемещении участвуют моторные белки динеины. Образование агресомы происходит с участием особого белка виментина, из которого формируется своеобразная клетка, заковывающая ядро из агрегированного белка рис 23. Рисунок 23. Фотографии клеток, полученные с помощью флуоресцентного микроскопа. Ядра окрашиваются бибензимидом — флуоресцентным красителем, который связывается с ДНК. Виментин окрашен с помощью флуоресцентно меченных антител. Агрегирующий белок был сшит в одну молекулу с зеленым флуоресцирующим белком GFP. На фото 1 можно наблюдать ядро и организацию виментина. Фото 2 отражает перестройку сетей виментина в кольцевые и сферические формы в ответ на агрегацию белка. Фото 3 и 4 показывают совместную локализацию виментина и белковых агрегатов. Также ненативные белки могут быть напрямую нацелены на агресому через кошаперон BAG3, который переносит их с Hsp70 прямиком на динеин [115]. Агресома накапливает и задерживает в себе потенциально цитотоксичные молекулы и в конечном итоге нацеливается на аутофагическую деградацию. Это приводит к тому, что агресомы образуют тельца включения при болезни Паркинсона их называют тельцами Леви , которые ведут к нарушению работы клетки. С 2008 года описано еще несколько типов агрегатных структур в клетках млекопитающих и дрожжей S. Формирование этих белковых агрегатов зависит от нескольких компонентов сети протеостаза, включая шапероны [121] , [122]. Недавние исследования на культурах клеток млекопитающих раскрывают неожиданную протеостазную значимость таких удивительных компонентов как ядрышки [123]. Ядрышки — это немембранные структуры внутри ядра, которые обособляются от жидкой среды ядра благодаря фазовому разделению [124] , [125]. В этом смысле они схожи с каплями масла, плавающими в супе. Только вот состоят ядрышки не из масла, а из белков и РНК, и выполняют очень важную функцию — производство рибосом. И вот оказывается, жидкий периферический слой ядрышек гранулярный компонент служит в качестве депо для неправильно свернутых белков в условиях клеточного стресса. Эта нетривиальная роль ядрышек особенно важна ввиду того, что ядерный протеом обогащен белками, содержащими неструктурированные домены [126]. В итоге, текущие успехи в области белковых агрегатов убедительно доказали, что агрегация белка в клетке не случайна и иногда хорошо контролируется. Постепенное изучение пространственного протеостаза заставляет по-новому взглянуть на то, как клетка управляет различными видами неправильно свернутых белков. Однако, несмотря на неоспоримые достижения, молекулярные детали всех этих процессов пока что носят статус «всё сложно». Свистать всех наверх! Для того чтобы грамотно реагировать на эти катаклизмы, клетки организовали многочисленные сигнальные пути. Благодаря им, появляется возможность регулировать внутриклеточные биохимические процессы, приспосабливаясь к окружающей обстановке: влиять на экспрессию генов, увеличивать или уменьшать продукцию необходимых компонентов, модулировать активность ферментов и т. Такой принцип работает и в сети протеостаза. При благоприятных конформационных условиях необходимость в контроле качества белка снижается, соответственно сеть протеостаза может отдохнуть. Напротив, в условиях конформационного стресса возникает нужда в быстрой мобилизации многих компонентов сети. Специально для этого в клеточной программе прописан путь стресс-ответной реакции на несвернутые белки unfolded protein response, UPR. Ассортимент реализующих стресс-реакцию компонентов определяется местом, в котором она развивается. Например, в цитоплазме UPR главным образом протекает через белок Hsf1. Когда в белковой жизни все спокойно, Hsf1 находится в спящем состоянии из-за связывания с шаперонами [127]. При конформационном стрессе шапероны идут на работу с ненативными белками и освобождают Hsf1, позволяя ему начать свою работу рис. Свободный Hsf1 идет в ядро и стимулирует работу широкого спектра генов, кодирующих компоненты сети протеостаза. В результате увеличивается количество шаперонов, участников протеасомных путей и т. Когда ситуация стабилизируется, Hsf1 снова «засыпает» в объятиях шаперонов [128]. Рисунок 24. Hsf1 в покое и на работе. При благоприятных условиях Hsf1 находится в неактивном состоянии в компании шаперонов 1. Когда случается белковый стресс, шапероны мобилизуются на обработку ненативных белков 2 , а освободившийся Hsf1 проникает в ядро и там связывается с определенными участками на ДНК 3. Таким образом, он работает в качестве транскрипционного фактора, стимулируя транскрипцию генов, важных для PN 4. И хотя сами компоненты стресс-ответа в разных местах отличаются, цели этих реакций схожи: повышение качества компонентов сети протеостаза и уменьшение количества бракованных белков. То, как протекает стресс-ответ на развернутые белки в ЭПР, очень хорошо изучено [129] , [130]. Он состоит, по крайней мере, из трех ветвей, которые регулируют работу многочисленных генов, тем самым поддерживая протеостаз или, в крайнем случае, активируя апоптоз. Эта часть сигнальной системы очень важна ввиду того, что подавляющее большинство белков, которые клетка экспортирует наружу или выводит на клеточную поверхность, сначала попадают в ЭПР. Здесь они принимают рабочую конформацию и всячески модифицируются. Кроме того, ЭПР обширен, что позволяет ему взаимодействовать с другими мембранными структурами клетки [131]. Таким образом, ЭПР имеет хорошие возможности для определения клеточных возмущений и корректировки сигнальных путей. Митохондриальный ответ на развернутые белки UPRmt был описан гораздо позже, и многие нюансы тут пока не ясны [132]. Длительный стресс После восстановления протеостаза сигнальные UPR-пути подавляются, чтобы клетки могли должным образом реагировать на будущий стресс. Поэтому пути реагирования разработаны так, чтобы временно активироваться до нужной величины, соответствующей уровню нарушений и позволяющей эффективно восстановить протеостаз. Но сигнальная система может сбиться под действием длительного стресса или частых активаций в течение долгого времени. Исследования обращают внимание на непредсказуемость длительной активации белкового стресса [133]. При старении или некоторых заболеваниях UPR успешно активируется, но очиститься от неправильно свернутых и агрегированных белков у клеток не получается. Стрессовая сигнализация продолжает бить тревогу, и из-за этого «шума» клетки становятся менее чувствительными к дополнительным стрессорам. Кроме того, долговременное воздействие белкового стресса может пагубно сказываться на самой работе UPR [134] , [135]. Воздействия, усиливающие стресс-ответные реакции, могут иметь прикладное терапевтическое значение, благодаря уменьшению клеточных повреждений, накапливающихся при старении и конформационных заболеваниях [136]. Однако чтобы использовать такой подход, нам необходимо научиться предсказывать пока мало понятные последствия длительной активации стресс-ответных реакций. Более серьезно о токсичности агрегатов Различные состояния белков сосуществуют в сложном равновесии рис. Склонение чаши весов в такой системе будет определяться многими параметрами, например аминокислотной последовательностью конкретного белка, взаимодействиями с молекулярными шаперонами, процессами деградации и другими механизмами управления белковой жизнью. Рисунок 25. Многообразие функциональных форм белков и их агрегатов [5] , рисунок адаптирован Хотя белки и их биологическая среда совместно эволюционировали, чтобы поддерживать здоровое состояние, всё же белки не утратили свою конформационную хрупкость. Поэтому они сохраняют способность терять нативную структуру и собираться в трудноизлечимые агрегаты, в том числе прочные нитевидные амилоиды. Мы помним, что энергетически это очень выгодно для белка, но физиологически очень неприятно для клетки. С химической точки зрения для поддержания стабильных растворенных белков важно не превышать их предельную концентрацию. Иначе процесс агрегации и образования амилоидов усиливается [137]. Ученые продолжают идентифицировать наиболее склонные к агрегации белки, чьи клеточные концентрации высоки по сравнению с их растворимостью. Такие белки называют «перенасыщенными». Оказалось, что они активно участвуют в патологической агрегации во время стресса и старения, и чрезмерно представлены в биохимических процессах, связанных с нейродегенерацией. Так, агрегация перенасыщенных белков приводит к образованию нерастворимых отложений при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и боковом амиотрофическом склерозе ALS [138—140]. К перенасыщенным относят много РНК-связывающих белков, которые содержат неструктурированные и слабоструктурированные последовательности. Такие белки часто способны подвергаться фазовым переходам жидкость-жидкость, благодаря чему образуют каплеобразные скопления в цитозоле и ядре [125]. Клетке нужны такие белки для метаболизма РНК, биогенеза рибосом, передачи сигналов и других процессов [141]. Тем не менее их динамическое поведение очень чувствительно к изменениям физико-химической среды клеток. Во время агрегации сначала появляются белковые скопления из относительно небольшого числа молекул, которые сохраняют структурную память о своих здоровых состояниях. Эти ранние агрегаты довольно нестабильны, поскольку успевают наладиться только слабые межмолекулярные взаимодействия. Однако по мере усугубления ситуации такие агрегаты могут подвергаться внутренней перестройке с образованием более стабильных скоплений. При этом получаются пластинчатые структуры, поддерживаемые большим числом взаимодействий. Эти структурированные олигомеры могут расти дальше за счет самоассоциации или за счет добавления мономеров, часто с дальнейшими структурными перестройками. В итоге могут образоваться четкие фибриллы с пластинчатой структурой, похожие на стопки монет. На сегодняшний день отмечено около 40 белков, склонных к формированию крупных агрегатов при различных заболеваниях человека [5]. Другим уязвимым белкам например актину, фибронектину и лактоферрину свойственна четкая нативная структура. По факту, между патологическими белками нет очевидного сходства в последовательности, структуре или функции. Бывает и так, что неупорядоченные или нативные агрегаты разрастаются без каких-либо серьезных преобразований и, в конце концов, просто дают большие аморфные отложения, сохраняющие структуру исходных олигомеров. Такие образования, включая амилоидные, аморфные или нативные агрегаты, накапливаются при определенных патологических состояниях. Если они располагаются в центральной нервной системе, то это ассоциируется с нейродегенеративными состояниями, например болезнями Альцгеймера и Паркинсона. В других тканях наблюдаются многочисленные амилоидозы и дистрофии. Больше половины таких заболеваний носит случайный характер, хотя встречаются и наследственные формы, например болезнь Хантингтона. Данные заболевания имеют относительно поздний возраст начала, что позволяет предположить, что агрегации белков происходят в основном из-за прогрессирующей потери регуляторного контроля с возрастом. Примечательно, что наличие крупных агрегатов не всегда соотносится с тяжестью заболевания [142]. Исследования последних лет показали, что наиболее токсичными белковыми агрегатами могут быть растворимые олигомеры и мелкие нерастворимые скопления [143]. Опасность таких агрегатов состоит в том, что они активно выставляют наружу гидрофобные остатки и химически активные участки. Это сильно повышает их способность вступать во взаимодействия с другими белками, особенно с компонентами сети протеостаза рис. Точная природа наиболее токсичных агрегатов остается горячим предметом изучения. Рисунок 26. Порочные круги протеостаза. Ненативный белок может накапливаться по разным причинам 1. В ответ на это происходит мобилизация сети протеостаза, которая пытается защитить клетку 2. Но если ненативный белок всё равно будет появляться, то со временем сеть протеостаза может ослабнуть. Сократится число свободных шаперонов, переполнятся протеасомы 3 и т. Кроме того, на стабильности PN могут негативно сказаться многие факторы, например старение или дефицит энергии. Ослабление PN будет способствовать накоплению уже других ненативных белков и агрегатов 4 , что в конечном итоге скажется на функционировании клетки 5. С другой стороны, в них могут изолироваться и важные компоненты сети протеостаза, взаимодействующие с растворимыми олигомерами перед их попаданием в амилоид. Это может негативно сказаться на функционировании клетки [149]. В целом, на сегодняшний день принято считать, что агрегация играет двойную роль, сочетая защитные и токсические эффекты. Это сильно усложняет ситуацию. Старение — это, несомненно, основной фактор риска практически всех заболеваний, связанных с отложением белка. С возрастом количество шаперонов снижается, потому что они выключаются из игры нарастающим числом белковых агрегатов. К тому же и экспрессия шаперонов, по-видимому, снижается с возрастом. При старении снижается и активность UPS, возможно, из-за уменьшения количества активных протеасом, дефектов в системе нацеливания белков на деградацию и накопления сшитых белков, которые трудно переваривать [150]. Как только сеть протеостаза нарушается, агрегаты получают способность распространяться не только за счет их роста, но также за счет вторичных процессов, таких как фрагментация фибрилл и вторичное зародышеобразование. Более того, теперь ясно, что агрегаты могут распространяться от клетки к клетке в пределах одной и той же ткани, способствуя развитию патологических процессов [151]. Шаперонотерапия И тут возникает логичный вопрос: если предполагается, что многие заболевания связаны с ухудшением белкового контроля, то почему бы не попытаться как-то использовать наши знания о сети протеостаза для борьбы с болезнями? Действительно, часто так бывает, что естественным результатом фундаментальных исследований становятся различные терапевтические техники и фармакологические препараты. И есть основания полагать, что эта тенденция не оставит в стороне сеть протеостаза. Одна из терапевтических стратегий связана с шаперонами. В главе про сигнальные пути протеостаза ключевой фигурой был белок Hsf1 — фактор, регулирующий активность генов большинства шаперонов. На моделях болезней Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона было показано, как при накоплении патологического белка активировались некоторые посредники, которые запускали существенную деградацию Hsf1 [152—154]. Такой эффект угнетал сеть протеостаза и способствовал прогрессии заболевания. Фармакологическая инактивация этих посредников позволила противостоять деградации Hsf1 и вызвать пониженное накопление агрегатов.
Снижение активности белка теплового шока привело к удлинению клеток
ность и сложность состава низкомолекулярных (15—30 кДа) полипептидов, негомологичных соответствующим БТШ других организмов. Исследователи использовали для борьбы с болезнью века так называемые белки теплового шока — они образуются в организме в ответ на воздействие стресса и помогают «чинить» различные поломки в клетках. лено белкам теплового шока семейств а HSP70 и малым шаперонам sHSPs, высту.