Hsp70 относится к классу белков теплового шока, которые есть в клетках всех живых организмов. Специалисты МГМУ впервые в России предложили использовать белки теплового шока для борьбы с нейродегенерацией, что может привести к остановке развития таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Ученые остановили старение клеток человека с помощью белков "бессмертных" тихоходок Американские биологи из Университета штата Вайоминг и других научных учреждений выяснили, что произойдет при введении белков тихоходок в человеческие. Белки теплового шока также синтезируются у D. melanogaster во время восстановления после длительного воздействия холода в отсутствие теплового шока. ность и сложность состава низкомолекулярных (15—30 кДа) полипептидов, негомологичных соответствующим БТШ других организмов.
Ген белка теплового шока ассоциирован с боковым амиотрофическим склерозом
Малые белки теплового шока – очень большая и гетерогенная группа, объединяющая в своем составе белки с молекулярными мас сами от 12 до 43 кДа. Учёный пояснил, что сама конструкция состоит из человеческого белка теплового шока, который встраивается в геном животного – в область молочного промотора. Использование белков теплового шока (БТШ70) открывает большие перспективы в лечении онкологии. Стимулируя выработку белков теплового шока, этот метод формирует устойчивость нейронов к стрессу и в свою очередь стимулирует клетки-предшественники, которые восполняют и замещают погибшие нервные клетки.
Малые белки теплового шока и убиквитин-протеасомная система при злокачественных опухолях
Определить местонахождение Пользователя, чтобы обеспечить безопасность платежей и предотвратить мошенничество. Подтвердить, что данные, которые предоставил Пользователь, полны и достоверны. Своевременно информировать Пользователя об обновлённой продукции, ознакомлять его с уникальными предложениями, новыми прайсами, новостями о деятельности Сайта или его партнёров и прочими сведениями, если Пользователь изъявит на то своё согласие. Рекламировать товары и услуги Сайта, если Пользователь изъявит на то своё согласие. Предоставить Пользователю доступ на Сайт, помогая ему тем самым получать продукты, обновления и услуги. Процедура обработки может проводиться любым предусмотренным законодательством способом. В частности, с помощью информационных систем персональных данных, которые могут вестись автоматически либо без средств автоматизации. Обработанные Администрацией сайта персональные данные Пользователя могут передаваться третьим лицам, в число которых входят курьерские службы, организации почтовой связи, операторы электросвязи.
Делается это для того, чтобы выполнить заказ Пользователя, оставленный им на Сайте, и доставить товар по адресу. Согласие Пользователя на подобную передачу предусмотрено правилами политики Сайта. Также обработанные Администрацией сайта персональные данные могут передаваться уполномоченным органов государственной власти Российской Федерации, если это осуществляется на законных основаниях и в предусмотренном российским законодательством порядке. Если персональные данные будут утрачены или разглашены, Пользователь уведомляется об этом Администрацией сайта. Все действия Администрации сайта направлены на то, чтобы не допустить к персональным данным Пользователя третьих лиц за исключением п. Последним эта информация не должна быть доступна даже случайно, дабы те не уничтожили её, не изменили и не блокировали, не копировали и не распространяли, а также не совершали прочие противозаконные действия. Для защиты пользовательских данных Администрация располагает комплексом организационных и технических мер.
Эта повышенная пластичность наделяет такие белки выдающейся многофункциональностью. Почему как вишенка? Да потому, что для большинства белков такая роскошь неприемлема. Излишняя неструктурированность или неправильное сворачивание могут быть действительно вредными для клетки. Сейчас разберемся, почему. Зачастую неправильная структура ведет к тому, что белок неправильно выполняет свои функции или неадекватно отвечает на регулирующие его работу сигналы. Также при неправильных конформациях у белков часто открываются «уязвимые места» — гидрофобные области рис. Эти зоны очень плохо взаимодействуют с окружающим водным раствором, поэтому обычно они вынуждены прятаться внутри белка, избегая контакта с водой. Рисунок 3.
Гидрофобный эффект. Так уж устроено, что материя стремится к состоянию с минимальной свободной энергией. Энергия химических связей в молекуле воды распределена неравномерно, она сконцентрирована на кислороде таким образом, молекула полярна. Благодаря этому молекулы воды образуют между собой сеть водородных связей, снижая свободную энергию системы. Участки с большим содержанием таких аминокислот в белке составляют гидрофобные области. Если ввести эти недружелюбные к воде области в водный раствор, это приведет к искажению сети водородных связей. Гидрофобные участки в данном случае выступают в роли физической преграды, мешающей полярным молекулам свободно связываться друг с другом. Это событие неблагоприятно с точки зрения свободной энергии в системе [4]. Агрегируя вместе, неполярные участки уменьшают площадь поверхности, подверженной воздействию воды, и сводят к минимуму ее разрушительный эффект.
Подробнее о гидрофобном эффекте можно прочесть в статье « Физическая водобоязнь » [165]. Таким образом, они укрывают друг друга от недружелюбной окружающей среды [5] , [6]. Такое слипание белков агрегация ведет к образованию неких структур разной степени упорядоченности: почти неструктурированных аморфных агрегатов, олигомеров и нитчатых амилоидов рис. Рисунок 4. Белковые состояния очень динамичны. Если белок теряет значительную часть нативной структуры, то он может начать образовывать различные сложные агрегаты. Выявлено большое разнообразие биохимических, физиологических и цитологических нарушений, которые происходят в результате неправильных взаимодействий белковых агрегатов с клеточными компонентами, включая другие белки, белковые рецепторы, РНК, небольшие органические молекулы и даже липидные мембраны. Эти взаимодействия ведут к сбоям в работе клетки, что в конечном итоге может приводить к тяжелым заболеваниям [9]. Окончательно все механизмы токсичности белковых агрегатов еще предстоит выяснить.
Особенно человечество беспокоят белковые агрегации в нервных клетках, поскольку они сопровождают некоторые нейродегенеративные заболевания — болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона [10—12]. Также белковые агрегации связаны с цитотоксичностью и процессами старения [13]. Передовое общество Мирная стабильная белковая жизнь именуется научным термином « протеостаз ». Мы знаем, что несанкционированные белковые агрегаты — это опасные и недопустимые образования. Для этого в клетке есть своя «белковая полиция» — сеть протеостаза proteostasis network, PN , которая контролирует жизнь белков, противодействует возникновениям белковых агрегатов, ну а если агрегат уже назрел, то компоненты PN пытаются оперативно его разогнать. Некоторые авторы также называют эту сеть «системой контроля качества белка» [166]. Чтобы понять, насколько сильно клетка дорожит протеостазом, можно оценить объем инвестиций, который вкладывается в его поддержание. Так, по современным оценкам, PN содержит около 2000 факторов, действующих совместно для поддержания белкового порядка [14]. Это внушительные показатели!
Такое большое число компонентов объясняется сложностью эукариотических протеомов, включающих широчайший ассортимент белков. В динамичной клеточной среде эти белки постоянно сталкиваются с проблемами, связанными с их структурой. На ее стабильность влияет много факторов: посттрансляционные модификации фосфорилирование, ацетилирование и т. Они могут принимать определенные трехмерные конформации только после связывания со своими партнерами. Такие белки нуждаются в помощи, чтобы избежать неправильных взаимодействий и агрегации [16]. Эти соображения помогают понять, почему клетки инвестируют в обширную сеть протеостаза, ведь она поддерживает целостность протеома и обеспечивает адаптацию к изменениям в окружающей среде. В соответствии с жизненным циклом белка, можно выделить те задачи, которые должна выполнять сеть протеостаза: регулировать уровни производства белков; строго контролировать процесс укладки белка в нативную конформацию; обеспечивать поддержку на протяжении срока службы белка; контролировать численность и локализацию белков; оперативно утилизировать неправильно свернутые белки и токсичные агрегаты. Всю сеть протеостаза можно условно поделить на три ветви: отдел контроля синтеза белка и поддержания конформации; отдел деградации и агрегации; а также сигнальная группа. Производство белков жестко регулируется Повторим центральную догму молекулярной биологии.
Аминокислотные последовательности белков закодированы в ДНК. Эта информация передается на РНК в ходе процесса транскрипции в ядре. Затем эта РНК становится матрицей для сборки аминокислотной цепочки будущего белка. Этот процесс называется трансляцией , он происходит на рибосомах в цитоплазме или на мембране эндоплазматического ретикулума ЭПР. Производство каждого белка жестко регламентировано и регулируется с учетом окружающих условий и потребностей в этом конкретном белке. Однако общие уровни синтеза белка должны быть дополнительно скорректированы с учетом способности белков принимать нативную конформацию. Ведь если условия неблагоприятны, то высокие темпы синтеза приведут к накоплению развернутых или неправильно свернутых белков, что вызовет повсеместную агрегацию и токсичность. Поэтому эволюцией выработаны механизмы регуляции общих темпов синтеза белка. В клетке есть несколько сигнальных систем, которые контролируют конформационную обстановку с ними мы познакомимся позже.
В результате их работы, помимо прочего, изменяются общие темпы трансляции. Эта довольно «топорная» и неселективная мера в действительности очень важна при белковом стрессе. Общее ингибирование трансляции хоть и частично, но увеличивает способность поддерживать белковую стабильность и имеет решающее значение для снятия перегрузки с PN после конформационного стресса [17]. Фолдинг В аминокислотной последовательности эволюцией заложен путь, согласно которому линейный полипептид должен свернуться в свою нативную конформацию. Пептид прячет углеводородные группы гидрофобных аминокислот и формирует стабилизирующие внутримолекулярные взаимодействия. Таким образом, говоря языком термодинамики, аминокислотная цепочка пытается достичь состояния с низкой свободной энергией. Процесс сборки белка в свою трехмерную структуру называется фолдингом от англ. Реакции фолдинга невероятно сложны. Это объясняется тем астрономически большим числом конформаций, которые потенциально может принять белковая цепь.
Процесс фолдинга почти полностью обеспечивается слабыми нековалентными взаимодействиями [2] , [18] , [19]. Заложенный путь сворачивания нужен для того, чтобы аминокислотная цепь не перебирала все возможные состояния сворачивания, и процесс фолдинга не занимал большого количества времени это называют парадоксом Левинталя. Полипептиды приходят к своей нативной структуре, формируя локальные и дальние контакты между аминокислотными остатками, тем самым постепенно сужая пространство доступных конформаций [20]. Процесс фолдинга можно визуализировать на энергетической диаграмме как путь к самой глубокой «ямке», соответствующей минимуму энергии рис. При этом аминокислотная цепь преодолевает путь из промежуточных «ямок», перепрыгивая через «кочки» кинетические барьеры. Иногда это бывает довольно трудно, из-за чего она может некоторое время оставаться в промежуточных «ямах», то есть в частично сложенных состояниях. Долго оставаться в таком положении не очень хорошо, ведь частично сложенные белковые цепи склонны к агрегации. Рисунок 5. Развернутый полипептид обладает избыточной энергией.
По ходу фолдинга энергия молекулы снижается за счет налаживания внутримолекулярных взаимодействий. Белок стремится принять нативную конформацию, которая соответствует локальному минимуму энергии. Однако есть сопоставимые по энергии состояния, например аморфные агрегаты и амилоиды [21]. Во-первых, насыщенностью клеточной среды, так как в таких условиях макромолекулярные взаимодействия усиливаются, что ставит белки в очень неудобное положение для фолдинга [23]. Во-вторых, поскольку на рибосоме полипептид собирается постепенно, закодированная информация о пути сворачивания также становится доступной только по частям, а не вся сразу рис. Этот фактор особенно важен ввиду того, что скорость трансляции меньше скорости фолдинга белка. Из-за неполноты информации на некоторых этапах сворачивания у полипептида появляется возможность принять частично неправильную структуру или уйти с верного пути сборки до завершения синтеза [24]. Рисунок 6. Рибосома и ее выходной канал в увеличении.
Часть полипептида еще не вышла из канала, следовательно, закодированная в нем информация о пути фолдинга пока не доступна. Например, для большинства белков основная часть выходного канала рибосомы слишком узка, чтобы обеспечить формирование пространственной структуры [25]. Таким образом, зарождающиеся аминокислотные цепи крупных белков должны сначала выйти из рибосомы, прежде чем они смогут правильно сложиться [26] , [27]. Это подвергает их риску неправильной укладки и вредных взаимодействий. В-четвертых, трансляция обычно протекает в форме «полисомы», когда много рибосом работают на одной молекуле мРНК. Такое тесное сближение рибосом может негативно сказываться на фолдинге. Чтобы облегчить жизнь свежим аминокислотным цепям, рибосомы выстраиваются вдоль молекулы мРНК ступенчато по спирали. Благодаря такому расположению сайты выхода полипептидов находятся на максимальном расстоянии друг от друга, что снижает риск вредных взаимодействий [28]. Молекулярные шапероны — центральные организаторы протеостаза И вот, наконец, мы добрались до самых известных действующих лиц сети протеостаза — молекулярных шаперонов.
Они были созданы эволюцией, чтобы преодолевать описанные выше проблемы с укладкой белка. Молекулярный шаперон — это белок, который помогает другим белкам принимать их нативную конформацию, параллельно защищая их «ахилесовы пятки» от неправильных взаимодействий и агрегации рис. Повышенная выработка шаперонов наблюдается в тканях, подвергающихся воздействию различных неблагоприятных факторов тепло, тяжелые металлы, нехватка кислорода, повышенная кислотность и др. Это адаптивный ответ, повышающий выживаемость клеток. Рисунок 7. Шаперон может помочь исправить изъян в пространственной структуре ненативного белка рисунок автора статьи В клетках есть несколько различных по структуре классов шаперонов. Многие из них активируются в условиях белкового стресса, вызванного повышением температуры, поэтому эти шапероны известны как белки теплового шока Heat shock protein, Hsp. Для удобства, ученые классифицировали их в соответствии с примерной средней молекулярной массой Hsp40, Hsp60, Hsp70, Hsp90, Hsp100 и малые sHsp. Эти ребята возложили на себя обязанности по поддержанию протеома, включая фолдинг синтезированных белков, рефолдинг развернутых белков, помощь в сборке мультибелковых комплексов, трафик белков и помощь в их деградации.
Шапероны, работающие с самым свежим белком Разные шапероны могут работать с белком на разных этапах его жизни рис. В начале синтеза первых 35—40 аминокислот зарождающиеся цепи выходят из рибосомного туннеля. На этой стадии с будущим белком начинает взаимодействовать первый уровень шаперонов [29]. К нему относят «комплекс, связанный с рибосомой» RAC , контролирующий ранние стадии фолдинга во время трансляции, и «комплекс, связанный с формирующейся цепью» NAC , который действует ниже по цепи синтезируемого белка [30]. Они взаимодействуют с открытыми гидрофобными последовательностями возникающей цепи и предотвращают преждевременный неправильный фолдинг. Таким образом эти комплексы поддерживают полипептид до тех пор, пока не появятся достаточные структурные элементы для протекания продуктивного фолдинга. Рисунок 8. Шаперонный путь в цитозоле. Об основных этапах будет рассказано далее.
Оставшиеся белки загружаются в комплекс TRiC 4. Однако в клетках есть белки со сложной организацией доменов, которые нуждаются в дополнительных классах шаперонов. Такие белки до или после полного выхода из рибосомы начинают взаимодействовать с АТФ-зависимыми шаперонами класса Hsp70. Шапероны Hsp70 состоят из трех основных доменов: субстрат-связывающего, крышки и регуляторного рис. Желобок получается достаточно длинный, чтобы взаимодействовать с участками размером до семи аминокислот. Рисунок 9. Этот процесс называется АТФ-зависимой регуляцией. В итоге, когда регуляторный домен связан с АТФ, крышка открыта, а белки-клиенты связываются и высвобождаются относительно быстро. Такие циклы связывания-высвобождения во многих случаях будут энергетически смещать субстрат к более простым конформациям — по сравнению с теми, что были до взаимодействия с шапероном.
Затем, после высвобождения, субстрат может повторно включиться в процесс фолдинга или начать взаимодействовать с нужным партнером. Молекулы, которым для сворачивания требуется побольше времени, будут повторно связываться с Hsp70, что поможет защитить их от агрегации. Повторное связывание может также привести к структурной перестройке и, возможно, устранению кинетических барьеров в процессе фолдинга [34]. Белки Hsp70 при поиске субстрата полагаются на помощников — кошаперонов класса Hsp40, которые сначала связываются с открытыми гидрофобными участками на ненативных белках и затем привлекают к этому месту Hsp70 [35]. Помимо этого, с Hsp70 может взаимодействовать множество других кошаперонов, например Hsp110 и sHsp. Все они наделяют систему Hsp70 широкими функциональными возможностями, позволяя участвовать не только в первоначальном сворачивании зарождающихся цепей, но и в поддержании белковой конформации, борьбе с агрегатами и нацеливании белков на деградацию [36—38]. В действительности, текущие знания о механизме работы Hsp70 сильно ограничены. Из-за сложности работы с не полностью свернутыми белками существует сравнительно мало структурных данных о характере взаимодействия Hsp70 со своими клиентами. Помимо этого, большая часть современного понимания работы Hsp70 основана на моделях с очищенными компонентами, изолированными от остального клеточного содержимого, в том числе от партнерских шаперонов.
Таким образом, существует настоятельная необходимость в дальнейшем углублении знаний о работе Hsp70. Самых непослушных — в клетку! Для перевоспитания Однако в клетке есть белки, которым и такой заботы недостаточно. Например, это компоненты клеточного скелета — актины и тубулины, а также регуляторы клеточного цикла, такие как Cdc20 и p53 [39—42]. Подобные белки не могут достигнуть своих функциональных состояний на Hsp70 и после нескольких циклов на нем они переносятся в специальные бочкообразные супершапероны — шаперонины. Все они немного отличаются по структуре друг от друга, но при этом поразительно похожи по общей сути. Это мультимерные состоящие из большого числа простых мономеров цилиндрические комплексы, похожие на большие бочки рис. Такая замысловатая структура полностью определяется принципом их работы — временной изоляции отдельных белков внутри полости шаперонина, чтобы они могли складываться, не поддаваясь агрегации [43] , [44]. Рисунок 10.
Структура шаперонина TRiC в открытом состоянии два рисунка справа. Разные цвета показывают 16 отдельных мономеров. Слева показана структура такого мономера.
При выздоровлении эти антитела быстро исчезают из крови. Интоксикация для хламидийной инфекции не характерна. Исходом воспалительного процесса при хламидиозе является утолщение пораженной слизистой оболочки, метаплазия эпителиоцитов в многослойный плоский эпителий с последующим разрастанием рубцовой соединительной ткани. Последнее, как полагают, является одной из основных причин вторичного бесплодия у мужчин и женщин в результате инфекционного процесса хламидийной этиологии. Системный характер поражений в том числе при синдроме Рейтера имеет аутоиммунный характер и не связан с бактериемией. Клиническая картина инфекции в большинстве случаев не является специфичной. Манифестные формы хламидиоза у мужчин могут протекать в виде уретрита, проктита, конъюнктивита, фарингита. Значительные терапевтические проблемы связаны с осложнениями хламидиоза. Наибольшие диагностические трудности представляют бессимптомные формы.
Autophagy HSPs участвуют в классической макроаутофагии, когда белковые агрегаты заключены в двойную мембрану и впоследствии разрушаются. Они также участвуют в особом типе аутофагии, называемой «шаперон-опосредованная аутофагия», когда они позволяют цитозольным белкам проникать в лизосомы. Перекрестная презентация Когда HSP являются внеклеточными, они могут связываться к специфическим рецепторам на дендритных клетках DC и способствуют перекрестной презентации их переносимых пептидов. Но теперь его актуальность вызывает споры, поскольку большинство типов DC не экспрессируют CD91 в соответствующих количествах, а способность связывания многих HSP не доказана. Стимуляция некоторых рецепторов-скавенджеров может даже привести к иммуносупрессии, как в случае SRA. LOX-1 связывает в основном hsp60 и hsp70. В настоящее время считается, что SRECI является общим рецептором белка теплового шока, поскольку он связывает hsp60 , hsp70 , hsp90 , hsp110, gp96 и GRP170. Актуальность для этого типа перекрестной презентации высока, особенно при иммунном надзоре за опухолью. Благодаря HSP связанный пептид защищен от деградации в компартментах дендритных клеток, и эффективность перекрестной презентации выше. Также интернализация комплекса HSP-пептид более эффективна, чем интернализация растворимых антигенов. Опухолевые клетки обычно экспрессируют только несколько неоантигенов, на которые может воздействовать иммунная система, а также не все опухолевые клетки их экспрессируют. Из-за этого количество опухолевых антигенов ограничено, и для создания сильного иммунного ответа необходима высокая эффективность перекрестной презентации. Hsp70 и hsp90 также участвуют внутриклеточно в цитозольном пути перекрестной презентации, где они помогают антигенам попасть из эндосомы в цитозоль. Белки теплового шока также могут передавать сигналы через рецепторы скавенджеров , которые могут либо связываться с TLR, либо активировать pro - воспалительные внутриклеточные пути, такие как MAPK или NF- kB. За исключением SRA, который подавляет иммунный ответ. Как белки теплового шока попадают во внеклеточное пространство Белки теплового шока могут секретироваться иммунными клетками или опухолевыми клетками не- канонический путь секреции или путь без лидера, потому что они не имеют лидерного пептида, который направляет белки в эндоплазматический ретикулум. Неканоническая секреция может быть аналогична секреции, которая возникает для IL1 b , и вызывается стрессовыми условиями. Во время особых типов апоптотической гибели клеток например, вызванной некоторыми химиотерапевтическими препаратами HSP также могут появляться на внеклеточной стороне плазматической мембраны. Есть споры о том, как долго HSP может удерживать свой пептид во внеклеточном пространстве, по крайней мере, для hsp70 комплекс с пептидом достаточно стабилен. Роль внеклеточных HSP может быть различной. Во многом от контекста ткани зависит, будут ли HSP стимулировать иммунную систему или подавлять иммунитет. Они могут стимулировать ответы Th17 , Th1 , Th2 или Treg в зависимости от антигенпрезентирующих клеток. Клиническая значимость Фактор теплового шока 1 HSF1 представляет собой фактор транскрипции, который участвует в общем поддержании и повышении экспрессии белка Hsp70. Недавно было обнаружено, что HSF1 является мощным многогранным модификатором канцерогенеза. Мыши с нокаутом HSF1 демонстрируют значительное снижение частоты опухолей кожи после местного применения DMBA 7,12- dimэтил b enz a нтрацен , мутаген. Кроме того, некоторые исследователи предполагают, что HSP могут быть вовлечены в связывание фрагментов белка из мертвых злокачественных клеток и представление их иммунной системе.
Что такое белки теплового шока
Определение антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (cHSP60) позволяет диагностировать персистирующую форму хламидийной инфекции. Купить билеты на слэм 29 мая в Москве — Максим Шевцов рассказывает, почему в последние годы радикально изменились подходы к лечению. БТШ72 и БТШ90 — измеряли при остром и хроническом воспалениях. Белки теплового шока (англ. HSP, Heat shock proteins) — это класс функционально сходных белков, экспрессия которых усиливается при повышении температуры или при других стрессирующих клетку условиях.[1] Повышение экспрессии генов. Инфекционно-аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза Белки теплового шока Белки теплового шока (или шапероны) являются олигомерными белками, которые помогают сворачиванию нативных или денатурированных.
Найден ген, отвечающий за тяжесть инсульта
При этом, сравнивая различные малые белки теплового шока, мы попытаемся установить, какие из этих белков могут участвовать во взаимодействии с филамином С и поддержании его структуры. Низкий уровень экспрессии белка теплового шока 47 (HSP47), который отвечает за активацию тромбоцитов коллагеном и тромбином, спасает медведей в спячке от тромбоза. Так как белки теплового шока производятся организмом только в специфических ситуациях, они имеют ряд отличий от продуцируемых нормально соединений. Вероятно, именно поэтому белки теплового шока обнаружены во всех организмах от бактерий до человека и относятся к группе наиболее консервативных белков. ность и сложность состава низкомолекулярных (15—30 кДа) полипептидов, негомологичных соответствующим БТШ других организмов. Применение белка теплового шока вместе с определенным антигеном для лечения злокачественных опухолей и инфекционных заболеваний также описано в публикации РСТ WO97/06821, датированной 27 февраля 1997.
Тепловой шок и старение
Функция в презентации антигена HSP являются незаменимыми компонентами путей презентации антигена - классических, а также перекрестной презентации и аутофагии. Hsp90 может связываться с протеасомой и принимать на себя генерируемые пептиды. Впоследствии он может связываться с hsp70 , который может доставить пептид дальше к TAP. Эта передача с пептидами важна, потому что HSP могут защищать гидрофобные остатки в пептидах, которые в противном случае были бы проблематичными в водном цитозоле. Также простая диффузия пептидов была бы слишком неэффективной. Также, когда HSP являются внеклеточными, они могут направлять связанные с ними пептиды в путь MHCII, хотя неизвестно, как они отличаются от перекрестно представленных пептидов см. Аутофагия HSP участвуют в классической макроаутофагии, когда белковые агрегаты окружены двойной мембраной и впоследствии разрушаются. Они также участвуют в особом типе аутофагии, называемом «шаперон-опосредованная аутофагия», когда они позволяют цитозольным белкам проникать в лизосомы. Перекрестная презентация Когда HSP являются внеклеточными, они могут связываться со специфическими рецепторами дендритных клеток DC и способствовать перекрестной презентации переносимых ими пептидов.
Но теперь его актуальность вызывает споры, потому что большинство типов DC не экспрессируют CD91 в соответствующих количествах, а способность связывания для многих HSP не доказана. Стимуляция некоторых рецепторов скавенджеров может даже привести к иммуносупрессии, как в случае SRA. LOX-1 связывает в основном hsp60 и hsp70. В настоящее время считается, что SRECI является обычным рецептором белка теплового шока, поскольку он связывает hsp60 , hsp70 , hsp90 , hsp110, gp96 и GRP170. Актуальность этого типа перекрестной презентации особенно высока при иммунном надзоре за опухолями. Благодаря HSP связанный пептид защищен от деградации в компартментах дендритных клеток, и эффективность перекрестной презентации выше. Также интернализация комплекса HSP-пептид более эффективна, чем интернализация растворимых антигенов. Опухолевые клетки обычно экспрессируют только несколько неоантигенов, на которые может воздействовать иммунная система, а также не все опухолевые клетки их экспрессируют.
Из-за этого количество опухолевых антигенов ограничено, и для создания сильного иммунного ответа необходима высокая эффективность перекрестной презентации. Hsp70 и hsp90 также участвуют внутриклеточно в цитозольном пути перекрестной презентации, где они помогают антигенам проникать из эндосомы в цитозоль. Белки теплового шока как молекулярные паттерны, связанные с повреждениями Внеклеточные белки теплового шока могут восприниматься иммунитетом как молекулярные паттерны, связанные с повреждениями DAMP. Белки теплового шока могут также передавать сигналы через рецепторы-поглотители , которые могут либо связываться с TLR, либо активировать провоспалительные внутриклеточные пути, такие как MAPK или NF- kB. За исключением SRA, который подавляет иммунный ответ. Как белки теплового шока попадают во внеклеточное пространство Белки теплового шока могут секретироваться из иммунных клеток или опухолевых клеток неканоническим путем секреции или путем без лидера, поскольку они не имеют лидерного пептида, который направляет белки в эндоплазматический ретикулум. Неканонической секреции может быть похожа на ту, что имеет место для IL1 б , и индуцируется условиях стресса. Во время особых типов апоптотической гибели клеток например, вызванной некоторыми химиотерапевтическими средствами HSP также могут появляться на внеклеточной стороне плазматической мембраны.
Существует дискуссия о том, как долго HSP может удерживать свой пептид во внеклеточном пространстве, по крайней мере, для hsp70 комплекс с пептидом довольно стабилен.
Её конструкцию разрабатывают учёные Национального медицинского исследовательского центра кардиологии совместно с коллегами из Института молекулярной биологии им. Энгельгардта на базе Института биологии гена. Финальный этап конструирования выполнит компания-партнёр «Евроген». Задача на этот год — получить и прогенотипировать такое животное, после чего сможем приступить к следующему этапу — технологии выделения в чистом виде белка теплового шока, его верификации и фармакологическим исследованиям для фармацевтических целей, — подчеркнул профессор Покровский. Отвечая на вопрос заместителя директора по науке, главного научного сотрудника ФГБНУ «ВНИВИ патологии, фармакологии и терапии» Вячеслава Котарева, учёные пояснили, почему для реализации проекта были выбраны именно кролики. В частности, директор объединённого центра генетических технологий НИУ «БелГУ» Алексей Дейкин отметил, что выбор животного-продуцента рекомбинантного белка зависит от потребностей в его объёме.
Он также подчеркнул, что на сегодняшний день никаких противопоказаний для использования БТШ не выявлено. Но окончательно мы сможем сделать вывод о полной безопасности препарата только после завершения доклинических исследований. На это потребуется еще год. Но ученые столкнулись и со значительными трудностями. Оказалось, чтобы перейти к клиническим испытаниям им требуется значительное финансирование.
Мы рассчитываем на поддержку Минпромторга или Минздрава», — сообщил профессор. Он отметил, что в случае выделения достаточного объема средств новый препарат может появиться в больницах уже через 3-4 года. К сожалению, быстрее не получится — это серьезное исследование. То есть с учетом финальной стадии доклинических исследований пациенты получат новое лекарство через три-четыре года», — пояснил Андрей Симбирцев.
Но окончательно мы сможем сделать вывод о полной безопасности препарата только после завершения доклинических исследований.
На это потребуется еще год. Но ученые столкнулись и со значительными трудностями. Оказалось, чтобы перейти к клиническим испытаниям им требуется значительное финансирование. Мы рассчитываем на поддержку Минпромторга или Минздрава», — сообщил профессор. Он отметил, что в случае выделения достаточного объема средств новый препарат может появиться в больницах уже через 3-4 года.
К сожалению, быстрее не получится — это серьезное исследование. То есть с учетом финальной стадии доклинических исследований пациенты получат новое лекарство через три-четыре года», — пояснил Андрей Симбирцев. Москва, Иван Гридин Москва.
Anti-cHSP60-IgG (Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis)
Это подтвердили эксперименты, проведённые на мышах. Животные с введённым белком Hsp70 дольше жили, а опухоли практически замедлялись в развитии.
В статье, опубликованной в Nature Neuroscience, ученые из США и Великобритании описали самое масштабное генетическое исследование больных БАС: было секвенировано 3 864 экзома пациентов и 7 839 экзомов индивидов из контрольной группы. Исследователи дополнили выборку данными об аллельных частотах мутаций из больших общедоступных баз данных экзомного секвенирования: DiscovEHR более 50 000 образцов и ExAC более 45 000 образцов. Авторы проанализировали результаты секвенирования и обнаружили повышенное количество редких генных вариантов, ассоциированных с производством укороченных форм белков protein-truncating variants, PTV у пациентов с БАС. Причем эти варианты встречались в генах, находящихся под сильным давлением очищающего отбора и потому наименее подверженных вредным мутациям.
Отравление клеток организма тяжелыми металлами сопровождается накоплением металлотионеина благодаря усилениютранскрипциигена в культурах клеток описаны случаи амплификации этого гена, определяющей их устойчивость к ядам. Геном млекопитаюших содержит несколько генов металлотионеина, различающихся особенностями регуляции. Белки теплового шока— это класс функционально сходных белков,экспрессиякоторых усиливается при повышении температуры или при другихстрессирующихклетку условиях. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапетранскрипции. Чрезвычайное усиление экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока является частью клеточного ответа на тепловой шок и вызывается в основном фактором теплового шока HSFангл. Белки теплового шока обнаружены в клетках практически всех живых организмов, отбактерийдочеловека. Высокие уровни белков теплового шока в клетке наблюдают после воздействия различныхстрессирующихфакторов — приинфекциях,воспалительных процессах, внешних воздействияхтоксинов этанол,мышьяк,тяжелые металлы , приультрафиолетовомоблучении,голодании,гипоксии, недостаткеазота у растений или нехватке воды. Белки теплового шока называют белками стресса, так как повышение экспрессии соответствующих генов часто наблюдается при ответе на стресс. Точный механизм, по которому тепловой шок активирует экспрессию генов белков теплового шока, не выяснен.
Чтобы выявить факторы, которые непосредственно участвуют в естественном механизме защиты от тромбозов во время зимней спячки, ученые отловили 13 молодых бурых медведей, за которыми они следили зимой во время спячки и в теплое время года во время бодрствования в Швеции. Сначала зоологи провели оценку гематологических показателей медведей. По повышенным уровням гемоглобина и гематокрита ученые выявили обезвоживание у медведей во время спячки. При оценке свертывающей функции крови ученые обнаружили, что во время спячки время образования сгустка при активации внутреннего пути свертывания увеличивается по сравнению с бодрствующими особями. Упругость сгустка была незначительно снижена в зимнее время. Количество фактором свертываний было одинаковым для обоих состояний, зимой лишь немного снижалась их активность. Ученые решили сосредоточиться на тромбоцитарном гемостазе, поскольку обнаружили, что концентрация естественного эндотелиального ингибитора агрегации тромбоцитов простациклина зимой снижается. В целом тромбоцитов и нейтрофилов в крови медведей зимой было меньше, чем летом. Агрегация тромбоцитов зимой также снижалась, при этом она еще больше снижалась при стимуляции фибриллярным коллагеном и низкими дозами тромбина. Аденозиндифосфат, аналог тромбоксана A и пептид, активирующий рецептор тромбина, меняли форму тромбоцитов, но не вызывали агрегацию. Так как при агрегации из тромбоцитов высвобождаются гранулы с фибриногеном, ученые исследовали активность этого процесса. Зимой высвобождение гранул под действием коллагена и тромбина проходило не так активно, как летом.
Anti-cHSP60-IgG (Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis)
Посещение бани может продлить жизнь и помогает омолодить организм. Влияние бани на продолжительность жизни усиливается применением бани в дни голода, так как аутофагия переваривание организмом внутриклеточного мусора это тоже сильнейший инструмент, для востановления, оздоровления и омоложения организма.
Токсины взаимодействуют с иммунными клетками, провоцируя сильный воспалительный ответ, который часто заканчивается эндотоксиновым шоком и смертью больного. Антибиотики в случае сепсиса малоэффективны, и, несмотря на многолетние усилия медиков и биологов, особого прогресса в лечении тут нет. Но, возможно, прогресса удастся добиться с помощью белка теплового шока 70 БТШ70. Он относится к классу белков-шаперонов, чья задача — помогать другим белкам сохранять правильную пространственную конфигурацию.
Как известно, любой белок — это длинная цепочка связанных друг с другом аминокислот, но цепочка не простая, а очень замысловато скрученная в пространстве. И, собственно, функция белка зависит именно от такой вот его трехмерной пространственной структуры. Однако бывает так, что по каким-то причинам — например, во время клеточного стресса — белку становится трудно «сохранять лицо»: его пространственная структура расшатывается, разворачивается, становится неправильной. И в таких случаях очень к месту оказываются белки-шапероны, которые в буквальном смысле приводят в чувство другие белковые молекулы, которые готовы утратить или уже утратили нормальную пространственную конфигурацию.
Эти формы продуцируют минимальные количества хламидийных структурных антигенов, но продолжают синтезировать и освобождать cHSP60. На этой стадии происходит повышенная выработка как человеческих, так и микробных белков теплового шока БТШ. Антитела к сохраненным эпитопам бактериальных сHSP60 вступают в перекрестную реакцию с человеческим сHSP60, которая в итоге приводит к аутоиммунным ответам. Данный белок играет важную роль в иммунопатогенезе персистирующей инфекции и поддержании постоянной воспалительной реакции. БТШ ведет к антигенной перегрузке организма и запуску вторичного гуморального ответа с гиперпродукцией IgG и IgA, к активированию реакции гиперчувствительности замедленного типа, обуславливая инфильтрацию слизистых оболочек лимфоцитами и моноцитами, к стимуляции запуска аутоиммунного перекрестного ответа. При выздоровлении эти антитела быстро исчезают из крови. Интоксикация для хламидийной инфекции не характерна. Исходом воспалительного процесса при хламидиозе является утолщение пораженной слизистой оболочки, метаплазия эпителиоцитов в многослойный плоский эпителий с последующим разрастанием рубцовой соединительной ткани. Последнее, как полагают, является одной из основных причин вторичного бесплодия у мужчин и женщин в результате инфекционного процесса хламидийной этиологии.
Доклинические испытания проводили в рамках программы «Фарма-2020», сейчас они подходят к завершению. С этим нам помогло Минобразования и науки РФ. Вложено 33 млн рублей. На проведение клинического протокола потребуется порядка 100 млн рублей. Ищем спонсоров. Надеемся на господдержку. Андрей Панченко : Стоимость исследования во многом определяется видом опухоли показанием , в отношении которой в данном исследовании планируется получить доказательства об эффективности лечения. Для каждого вида опухоли требуется проведение отдельного исследования. От этого также зависит длительность исследований. Учитывая, что программа доклинических исследований не завершена, сложно оценивать стоимость клинических испытаний. Александр Ищенко : Разновидностей опухолей много. Но мы надеемся, что наш ЛП будет эффективен при нескольких видах рака. У животных хорошие результаты показало лечение меланомы, саркомы, глиобластомы. Но есть нюансы. То, что хорошо работает на животных, может иметь особенности у человека. Возможно, потребуются корректировки схем, дозировок, путей введения ЛП. Комплексная терапия в сочетании с другими ЛП, с химиотерапией, радиотерапией. Методов много. Это один из возможных. Это не панацея, которая вылечит всех. Но мы надеемся, что она принесет пользу. Тогда можно быть уверенным : жизнь прожита не зря. Андрей Панченко : Говорить об эффективности БТШ-70 как противоопухолевого средства можно будет только после окончания предварительных исследований эффективности в КИ на небольших группах пациентов с различными видами опухолей. На основании имеющихся сегодня доклинических данных это делать преждевременно. Однако авторами получены хорошие результаты на двух доклинических моделях опухолей. Но им не дают хода просто потому, что слишком много интересантов в этой индустрии, слишком много желающих, чтобы это колесо крутилось… Александр Ищенко : Мы госучреждение. Мы ученые. И хотим помочь своей стране, людям.
Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2019, T. 105, № 12, стр. 1465-1485
Ген DNAJC7 кодирует белок теплового шока, который вовлечен в процессы фолдинга и деградации белков. Белки теплового шока способны эффективно стимулировать врожденный и адаптивный противоопухолевый иммунный ответ организма. При этом, сравнивая различные малые белки теплового шока, мы попытаемся установить, какие из этих белков могут участвовать во взаимодействии с филамином С и поддержании его структуры. Российские исследователи выяснили, что один из белков теплового шока может замедлять рост опухолей. Учёные из Института цитологии РАН в ходе серии экспериментов выяснили, что белок теплового шока Hsp70, который начинает репродуцироваться организмом при повышении температуры тела или при стрессе, подавляет рост новообразований.
Белок теплового шока ХЛАМИДИЯ
БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА: ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, РАЗВИТИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕНОМА (обзор литературы и собственных данных). Дело в белке теплового шока. Использование белков теплового шока (БТШ70) открывает большие перспективы в лечении онкологии.
Белок теплового шока ХЛАМИДИЯ
Белки теплового шока активно участвуют в клеточном метаболизме В том числе, была выдвинута гипотеза, что HSP участвуют в связывании белковых фрагментов, появляющихся при разрушении клеток злокачественных опухолей. При этом образуются конгломераты, распознаваемые противораковым иммунитетом в качестве «агрессора», то есть происходит так называемая «презентация антигена». Другими словами, иммунная система человека получает возможность «видеть рак», который в обычных условиях может достаточно успешно от нее маскироваться. В результате запускается естественный процесс уничтожения опухоли. Подтверждение этой теории, а также доскональное изучение структуры белка теплового шока и его действия в опухолевых тканях на молекулярном уровне, стало возможным только после того, как это уникальное вещество попало на международную космическую станцию. Директор НИИ ОЧБ Андрей Симбирцев и его сотрудники рассказывают о своих разработках участникам конференции Благодаря невесомости, из исходного материала, «упакованного» в тончайшие молекулярные трубочки, выросли идеально ровные кристаллы белка, пригодные для рентгеноструктурного анализа. Космический этап позволил успешно решить главную проблему, стоявшую перед учеными: в условиях земного притяжения белки росли неравномерно, и получить кристаллы с правильной геометрией на Земле было невозможно. Анализ выращенных в космосе кристаллических белков был проведен российскими и японскими учеными на современном сверхмощном оборудовании. Исследовать структуру синтезированного БТШ позволило выращивание кристаллов белка в лаборатории МКС Полученные данные легли в основу создания уникального препарата, действие которого опробовали сначала в пробирках на клеточных культурах, а потом — на лабораторных животных.
Лекарством на основе синтезированного БТШ были пролечены мыши с саркомой и меланомой, включая животных с четвертой терминальной стадией заболеваний. Результаты оказались более чем впечатляющими: абсолютное большинство мышей полностью выздоровело; не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта.
Распространенность этих заболеваний увеличивается с возрастом и может существенно возрасти в развитых странах в ближайшую четверть века в связи ожидаемым дальнейшим увеличением продолжительности жизни [ 74 ].
Это указывает на социальную значимость конформационных болезней. Общим для этой группы заболеваний является медленно прогрессирующая гибель определенных групп нервных клеток и постепенно нарастающая атрофия соответствующих отделов мозга, ведущая к различным неврологическим симптомам. Олигомерные белки способны распространяться между клетками из областей начальной уязвимости в отдаленные районы мозга по мере развития болезни.
Но на этом все не кончается, вновь формируемые олигомерные молекулы агрегируют между собой и образуют либо амилоидную фибриллу, либо агрегаты. Несмотря на то, что причины неправильной укладки полипептидных цепей в каждом заболевании свои, а агрегируют различные по структуре и функциям белки, следствие всегда одно — токсичность конформационно-дефектных белков, приводящая к развитию обширной нейродегенерации. Ключевое значение в предотвращении образования белков с неправильной укладкой играют белки теплового шока HSP70 и sHSPs.
БП относится к числу хронических постепенно прогрессирующих заболеваний и может развиваться в течение длительного времени 20—30 лет без проявления моторных симптомов, то есть в доклинической стадии. Клинически значимыми симптомами БП являются брадикинезия, мышечная ригидность и тремор покоя, которым могут сопутствовать нарушения сна, психо-эмоциональные расстройства и когнитивный дефицит [ 77 — 79 ]. Проявление моторных и немоторных симптомов при БП связано с развитием нейродегенеративного процесса как в нигростриатной системе, регулирующей моторную функцию, так и за ее пределами.
БП до сих пор относится к числу неизлечимых заболеваний. Причины неизлечимости — поздняя постановка диагноза, когда основная часть ДА-ергических нейронов в кчЧС погибла, и отсутствие патогенетически обоснованной терапии. Современные методы лечения БП направлены на устранение или ослабление моторных нарушений путем увеличения уровня ДА с помощью препарата леводопа, содержащего предшественник дофамина L-диоксифенилаланин, или повышения чувствительности рецепторов к ДА в головном мозге.
Однако такое лечение не может остановить или хотя бы замедлить неизбежное прогрессирование патологического процесса [ 84 ]. Поэтому одной из глобальных проблем современной биомедицины является разработка новых технологий ранней диагностики БП и терапевтических препаратов, нацеленных на предупреждение или замедление дегенерации нейронов головного мозга, а не на элиминацию внешних проявлений БП [ 85 , 86 ]. В последнее десятилетие экспериментальные и клинические испытания прошли несколько десятков препаратов противовоспалительные средства, трофические факторы, антиоксиданты, антагонисты глутаматных рецепторов и т.
На сегодняшний день ни одного действительно эффективного нейропротективного препарата для превентивной терапии БП клиницистам не предложено. Многочисленные данные экспериментальных исследований показывают, что шапероны HSPs вовлечены в патогенез БП и могут быть первой линией защиты при нарушении укладки белков и развитии нейродегенерации [ 22 , 38 , 88 , 89 ]. Не менее важными фактами, подтверждающими вовлечение HSPs в патогенез БП, являются данные о низкой экспрессии некоторых шаперонов семейства HSP70 в секционном материале кчЧС у пациентов с БП [ 91 ], а также данные об усилении процесса нейродегенерации в нигростриатной системе при снижении экспрессии стресс-индуцируемого белка Hsp70 в модели БП у животных [ 36 , 92 ].
Представленные данные ориентируют на новую молекулярную стратегию превентивного лечения БП, направленную на усиление конформационного контроля нейрональных белков и клеточной защиты путем повышения экспрессии шаперонов семейства HSP70. К настоящему времени получено достаточно фактов, подтверждающих протективные эффекты повышенной экспрессии шаперонов HSP70 в различных животных моделях БП. Так, сверхэкспрессия генов индуцируемого белка hsp70 у Drosophila sp.
Эксперименты с использованием теплового прекондиционирования для мобилизации стресс-индуцируемых форм HSPs показали сходный защитный эффект в моделях БП [ 102 , 103 ]. Фундаментальное значение для развития технологий лечения БП имеют данные, свидетельствующие, что проведение профилактической или превентивной терапии с помощью интраназальной доставки в мозг рекомбинантных белков Hsp70 или Grp78 человека препятствует развитию нейродегенерации в нигростриатной системе и проявлению моторных нарушений, а также улучшает функцию выживших ДА-ергических нейронов в лактацистиновой модели БП у крыс [ 105 — 107 ]. Немаловажный вклад в нейропротекцию Hsp70 и Grp78 вносит также их способность вовлекаться в механизмы деградации аномальных белков [ 21 , 110 ].
Эти киназы в конечном итоге гиперфосфорилируют тау-белок, что приводит к его агрегации и образованию нейрофибриллярных клубков НФК , дестабилизации микротрубочек, нарушениям синаптической активности и, как следствие, развитию когнитивного дефицита [ 34 ]. Образцы ткани головного мозга пациентов с БА показывают ослабление экспрессии некоторых шаперонов семейств sHSPs и HSP70 [ 115 ], а также их колокализацию с амилоидными бляшками и НФК, что может указывать на взаимодействие HSPs с патологическими белками, приводящими к развитию БА [ 116 ]. Действительно, функционируя в цитоплазме, Hsp70 ингибирует агрегацию амилоидного белка тау на ранних этапах и подавляет формирование тау-агрегатов.
Hsp70 изолирует олигомеры и зрелые тау-фибриллы, нейтрализуя их способность повреждать мембраны и препятствуя дальнейшему распространению тау-патологии между клетками [ 117 ]. На моделях БА у мух Drosophila sp. Нейропротективные эффекты Hsp70 обусловлены активацией различных вне- и внутриклеточных сигнальных каскадов.
После интраназального введения Hsp70 мышам в генетической модели БА отмечается усиление экспрессии генов, участвующих в процессинге и презентации антигена, особенно членов главного комплекса гистосовместимости. Авторы работы предполагают, что одной из нейропротекторных функций Hsp70 является активация адаптивного иммунитета [ 120 ]. Наряду с Hsp70 малые шапероны sHSPs также вовлечены в уменьшение токсичности амилоидных белков.
Недавно выяснено, что Hsp22 и Hsp27 связываются со сформировавшимися амилоидными бляшками, ингибируют их фибриллизацию и останавливают интоксикацию [ 121 ]. Показано, что Hsp27 способен превращать маленькие токсичные олигомеры в большие нетоксичные белковые комплексы, которые затем могут удаляться из нейронов путем аутофагии. Скопления mHTT разрушают цитоскелет клеток и нарушают процесс транспорта синаптических везикул для дальнейшего экзоцитоза, что приводит к появлению у больных таких симптомов, как гипер- или гипокинезия, в зависимости от того, какой путь передачи нервного импульса прямой активирующий или непрямой тормозный затронут [ 123 ].
Частично этот процесс обусловлен включением шаперонов в состав агрегатов mHTT, а частично является следствием аномально быстрого разрушения фактора теплового шока HSF-1, индуцирующего процесс экспрессии HSPs [ 124 ]. Однако долгое время оставалось неизвестным, за счет каких механизмов Hsp70 и другие HSPs оказывают свои нейропротективные эффекты. В 2011 г.
Hsp70 АТФ-зависимо связывается с белковыми фрагментами, богатыми полиQ-повторами, что предполагает участие его шаперонной активности в разрушении белковых агрегатов. В 2015 году в модели in vitro было установлено, что именно взаимодействие Hsp70 и Hsp40 с аминокислотами в N-терминальном участке гентингтина препятствует формированию его патологических агрегатов [ 127 ].
Белки теплового шока. Металлотионеин - небольшой, обогащенный цистеином белок, способный связывать двухвалентные металлы. Роль металлотионеина состоит в регуляции концентрации в клетке таких микроэлементов, какцинкимедь, а также в связывании ядовитыхтяжелых металлов, например,кадмияиртутиблагодаря способности образовывать хелатные соединения с ионами тяжелых металлов. Отравление клеток организма тяжелыми металлами сопровождается накоплением металлотионеина благодаря усилениютранскрипциигена в культурах клеток описаны случаи амплификации этого гена, определяющей их устойчивость к ядам. Геном млекопитаюших содержит несколько генов металлотионеина, различающихся особенностями регуляции. Белки теплового шока— это класс функционально сходных белков,экспрессиякоторых усиливается при повышении температуры или при другихстрессирующихклетку условиях. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапетранскрипции.
Чрезвычайное усиление экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока является частью клеточного ответа на тепловой шок и вызывается в основном фактором теплового шока HSFангл. Белки теплового шока обнаружены в клетках практически всех живых организмов, отбактерийдочеловека.
В статье, опубликованной в Nature Neuroscience, ученые из США и Великобритании описали самое масштабное генетическое исследование больных БАС: было секвенировано 3 864 экзома пациентов и 7 839 экзомов индивидов из контрольной группы. Исследователи дополнили выборку данными об аллельных частотах мутаций из больших общедоступных баз данных экзомного секвенирования: DiscovEHR более 50 000 образцов и ExAC более 45 000 образцов. Авторы проанализировали результаты секвенирования и обнаружили повышенное количество редких генных вариантов, ассоциированных с производством укороченных форм белков protein-truncating variants, PTV у пациентов с БАС. Причем эти варианты встречались в генах, находящихся под сильным давлением очищающего отбора и потому наименее подверженных вредным мутациям.