У других вирусных гепатитов, таких как гепатит А, потенциала перехода в хроническую инфекцию нет, и поэтому они не влияют на развитие ГЦР. Вирусы гепатита В и С — ДНК-содержащие вирусы, способные спровоцировать формирование карциномы печени. Например, вирусные гепатиты являются причиной одной из самых опасных форм рака, которая образуется в печени. Вирус гепатита В может вызвать генетические изменения в клетках печени за годы до постановки диагноза рака.
Другие новости
- Гепатит как фактор риска развития рака печени
- «Ласковый убийца»: хирург-гепатолог о том, почему нельзя откладывать лечение гепатита
- Гепатит и его последствия: рассказывает онколог
- Факторы риска развития рака печени
- Подписка на Новости портала
- Вирус гепатита В — основной возбудитель первичного рака печени | Неомед
Что нужно знать больным хроническими вирусными гепатитами о риске развития рака печени
Результаты исследований показывают большой потенциал иммунотерапии. Преимущества такого лечения очевидны: минимум побочных эффектов и меньше вероятность рецидива заболевания. В лечении рака печени также применяют радиочастотное воздействие, замораживание опухоли жидким азотом, воздействие на опухоль повышенными температурами и т. Стратегия лечения подбирается индивидуально в каждом конкретном случае, ведь важно учесть не только характер самой опухоли, но и состояние организма в целом, наличие сопутствующих или хронических заболеваний. Терапия рака печени редко базируется только на одном методе. Как правило, сочетают несколько способов лечения, поддерживающие программы, а после радикальных средств — и реабилитационные. Важно понимать, что, несмотря на довольно агрессивный характер гепатоцеллюлярной карциномы, она поддается лечению. И безусловно, эту страшную болезнь можно предотвратить, если внимательно относиться к своему здоровью и следовать рекомендациям по профилактике гепатита.
Обсуждение Модератор научной сессии Bruno Sangro Мадрид , в рамках которой были представлены результаты отметил, что риск гепатоцеллюлярной карциномы значительно повышен у лиц с циррозом печени и у лиц с хроническим гепатитом В, однако возраст и пол также играют важную роль.
Любопытно, что риск рака печени был выше в подгруппе пациентов старше 50 лет мужского пола. Dr Sangro отметил, что за этой группой индивидуумов необходимо проводить наблюдение в течение нескольких лет после элиминации вируса гепатита В. Presented April 20, 2017. Нижегородская, д. Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.
Таким образом, всем пациентам, подвергающимся ХТ, иммунотерапии ритуксимабом и ТКМ, необходимо проведение обследования на HBV-инфекцию до начала иммуносупрессивной терапии. Любой HBsAg-положительный пациент должен получать профилактику аналогами нуклеозидов на протяжении всего периода ХТ и в течение по крайней мере 6 месяцев после ее завершения. Базовые уровни ДНК HBV также должны быть приняты во внимание при выборе длительности терапии в качестве профилактики реактивации инфекции. Выбор антивирусной терапии зависит от ожидаемой продолжительности ХТ.
Ламивудин или телбивудин может быть использован, если ожидаемая продолжительность лечения составляет менее 12 месяцев, адефовир или энтекавир предпочтительнее, если предполагается более длительная терапия. Применения интерферона при этом следует избегать из-за воздействия на костный мозг. К 2007 г. Ежегодно регистрируют 3—4 млн новых случаев ВГС. HСV генетически неоднороден. Выделяют шесть основных генотипов вируса, которые подразделяются на субтипы. В настоящее время описано более 90 субтипов ВГС. Последние делятся на изоляты, среди которых различают квазивиды, возникающие в результате мутаций в ходе репликации вируса в организме человека. Для целей клинической практики выделяют следующие ритории России преобладают генотипы 1b и 3а.
Генотипы различаются по иммуногенности, поэтому от их вида зависят течение болезни, эффективность лечения и исход. При генотипе 1b наблюдаются тяжелое течение болезни и худшие результаты лечения. Гетерогенность антигенных структур HCV определяет трудности разработки профилактических вакцин. Прямому цитопатическому действию HCV на гепатоциты отводится незначительная роль, главным образом — при первичной инфекции. Основные поражения органов и тканей при ВГС обусловлены иммунологическими реакциями. Высокая частота хронизации ВГС объясняется, вероятно, отсутствием достаточного иммунного ответа, т. У инфицированных лиц происходят постоянные быстрые мутации HCV, что и не позволяет реализоваться адекватному иммунитету. Некоторые авторы указывают на возможность отсроченного образования антител к HCV у иммунокомпрометированных больных, что делает недостаточным использование только иммуноферментного анализа для выявления гепатита у этого контингента пациентов. Это обусловлено иммуносупресией в результате опухолевого процесса и ХТ, приведшей к нарушению процессов антителообразования.
HCV-инфекция — третья по значимости после РТПХ и других инфекций причина поздней смертности в этой группе пациентов [59]. Для больных с ССО обычно характерна клиническая триада: желтуха, асцит и гепатомегалия. Хроническое воспаление печени HCV-инфицированных пациентов может приводить к изменениям эндотелиальной клеточной мембраны печеночных синусоидов и гепатоцитов, что стимулирует образование микротромбов, тем самым провоцируя ССО [66]. Маркером ССО и эндотелиального повреждения при этом синдроме является ингибитор активатора плазминогена [67]. Одной из основных проблем при применении ИФН в посттрансплантационном периоде является повышенная частота возникновения побочных явлений, особенно таких, как подавление функции костного мозга и цитопения. Биопсия печени имеет решающее значение для определения стадии ВГС, поскольку для этих пациентов существует риск прогрессирования заболевания. Если у реципиента, инфицированного HCV, имеет место выраженный фиброз или цирроз печени, ХТ или ТКМ являются менее безопасными методами лечения в связи с повышенным риском ССО, полиорганной недостаточности и смерти. Список литературы 1. Lee WM.
Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733—45. Lavanchi D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment and current and emerging prevention and control measures. J Virol Hepat 2004;11:97—107. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006;43:S173—81. Blackberg J, Kidd-Ljunggren K. Occult hepatitis B virus after acute self-limited infection persisting for 30 years without sequence variation.
J Hepatol 2000;33:992—97. Firpi RJ, Martin P. Update on hepatitis B treatment. Med Gen Med 2002;4:9. Consensus statement long version. J Hepatol 2003;39 Suppl 1 :S3—25. Fulminant hepatitis after allogenic bone marrow transplantation caused by reactivation of hepatitis B virus with gene mutations in the core promotor region. Eur J Haematol 2006;77:255—58. Hepatitis B virus reactivation following immunosuppressive therapy: guidelines for prevention and management.
Intern Med J 2007;37:705—12. Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAgnegative patients undergoing cytotoxic chemotherapy. Gastroenterology 2006;131:59—68. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies Br J Haematol 2007;136:699—712. Nagington J. Reactivation of hepatitis B after transplantation operations.
В первую очередь штамм вируса. Например, сегодня известно более 200 штаммов вируса папилломы человека, но далеко не все они являются онкогенными.
Важную роль играет длительность заражения инфекцией, ослабленный иммунитет человека, усугубляющийся воздействием канцерогенных факторов таких как алкоголь и курение и других вирусов. Итак, какие же вирусы считаются онкогенными? Наиболее опасными считаются типы — 16, 18, 31, 33, в зоне среднего риска — 30, 35, 39, 45, 52, 53, 56, 58 типы, и вирусы низкого онкологического риска — 6, 11, 40, 42—44, 61. Как передается? Половым путем при любых вариантах интимной близости. Через слюну, кровь или воздушно-капельным путем онкогенными типами ВПЧ заразиться нельзя! Однако не стоит забывать, что вирус опасен как для женщин, так и для мужчин. Важно, что сегодня доступна вакцинопрофилактика, которая наиболее эффективна в молодом возрасте до начала половой жизни.
Существует риск рака печени после лечения гепатита Б
Доктор Мясников назвал факторы риска развития рака печени. Факторами риска развития рака являются некоторые хронические инфекции, особенно в странах с низким и средним уровнем доходов. Воздействие вируса гепатита В может увеличить риск развития рака поджелудочной железы, а химиотерапевтическое лечение может вызвать реактивацию вируса у онкологических больных. Специалист отметил, что факторами риска развития жирового гепатоза печени являются неправильное питание, алкоголь, вирусный гепатит и лишний вес, передает RT. Некоторые вирусы могут стать причиной развития рака, поэтому очень важно вовремя проходить лечение и обследования.
Что такое онкогенные вирусы ?
Мы уже брали у нее интервью для материала о ложных медотводах и о том, как врачи, сами того не желая, способствуют новым вспышкам инфекционных заболеваний. Для этого материала Альбина Викторовна поделилась своим опытом работы с больными, у которых были выявлены вирусные гепатиты. Гепатит А у нас сейчас чаще регистрируется у взрослых. У детей не так часто, во-первых, потому что вакцинируют в 2 года — прим. V , во-вторых, у детей гепатит часто протекает в безжелтушной форме — ребенок переболел, и об этом даже не знают. В принципе, по статистике, большая часть острых гепатитов протекает в безжелтушной форме и остается недиагностирована. Например, на один случай вирусного гепатита А с желтушной формой, в среднем приходится 5 случаев без нее. Люди переносят болезнь и даже не подозревают об этом, выясняют только спустя годы — при прохождении обследований. Если при заболевании нет желтухи, то маловероятно, что у доктора будет подозрение на какой-то гепатит. Потому как жалобы неспецифичны: слабость, гриппоподобное состояние, утомляемость, нарушение сна». Раз уж мы упомянули о гепатите Е, важно добавить, что он, как и гепатит А, в редких случаях может привести к острой печеночной недостаточности с риском летального исхода.
В случае с гепатитом Е чаще всего такая форма развивается у беременных женщин. Особенно во втором и третьем триместрах повышается риск развития острой печеночной недостаточности, гибели плода и летального исхода. Дарья Шёне, 31 год: «Я никогда не смогу быть донором крови» «День, когда я заболела гепатитом А, помню, как будто это было вчера, хотя прошло уже более двадцати лет. Мне шесть лет, я просыпаюсь раньше мамы и иду на кухню кушать черешню. Буквально через минут 10-20 я уже бегу в ванную, сдерживая рвотные позывы. Рвало меня долго и сильно, мама к тому моменту вообще не понимала, что происходит, ведь ничего, кроме черешни, я с утра не ела, а накануне всё было хорошо, тем более, что у меня всегда был и есть такой желудок, что, как говорится, гвозди может перемалывать. Когда рвота более-менее прекратилась и мне стало легче, мама побежала со мной в детскую поликлинику, а оттуда меня сразу отправили в инфекционную больницу. Каких-то тяжёлых проявлений гепатита, кроме как постоянной рвоты и жёлтых белков глаз, я не помню. В больнице я пролежала где-то месяц и с родными виделась только через окошко, когда бабушка и мама приносили что-то из еды, — разрешено было исключительно постное. Несмотря на юный возраст, обязательными процедурами были кровь на анализы из вены и глотание зонда.
Самое же «весёлое» случилось за несколько дней перед выпиской, когда девочки постарше помыли мне голову в банный день. Помыли, как могли, мои длинные, до пояса, волосы… В общем, в больницу я ложилась с болезнью Боткина и одна, а из больницы меня выписали со множеством вшей. Как мы искали парикмахера, который бы согласился остричь мои длинные волосы и убрать вшей, и всё это накануне первого класса, достойно отдельной истории». После выписки из больницы Дарье продолжительное время пришлось принимать различные препараты для защиты и восстановления печени. Сейчас всё хорошо, и в качестве профилактики она подумывает поставить прививку от гепатита В. Болезнь оставила одно неприятное последствие — Дарья не может быть донором крови. Так ей говорили в медицинских учреждениях после выписки. Для девушки это крайне досадный факт, так как у Дарьи редкая группа крови и она не боится медицинских процедур. Мы решили разобраться, действительно ли переболевшим гепатитом А нельзя быть донорами крови. Донорство и вакцинация При заражении гепатитами В и С донорство строго запрещено, а после перенесённых гепатитов А и Е ВОЗ рекомендует ограничить донорство на 12 месяцев.
Согласно приказу Минздрава о донорстве, который был обновлен в 2020 году, донорами крови не могут быть люди с инфекционными заболеваниями в том числе, гепатитами В и С и хроническими заболеваниями печени гепатиты, в том числе токсической и неясной этиологии, цирроз печени. При бытовом контакте с больными гепатитами В и С кровь можно сдавать не ранее, чем через 6 месяцев, при бытовом контакте с больным гепатитом А — через 35 дней. Прямых запретов на то, чтобы люди, переболевшие гепатитом А или Е, и выздоровевшие, были донорами, в приказе нет. Для профилактики вирусных гепатитов А и В в Казахстане проводится плановая вакцинация детей и людей из групп риска. Вакцинировать детей от гепатита А в Казахстане начали в 2000-х, а от гепатита В еще раньше — в 1999 году. В 2020 году, из-за начавшейся пандемии, этот процесс сильно пострадал. В период ЧС все больницы были закрыты для плановых осмотров, а после — многие родители опасались лишний раз появляться с детьми в медицинских учреждениях. О том, как можно нагнать график прививок от большинства инфекций, мы писали в предыдущем материале. Инфицирующая доза вируса может содержаться в 0,0005 мл крови. Вопреки устойчивым стереотипам, гепатитом В можно заразиться не только при незащищенном сексуальном контакте или переливании крови, а в любом месте, где есть вероятность даже незначительного нарушения кожных покровов, например, в стоматологиях или салонах красоты.
Фото со страницы Альбины Иост в инстаграм Альбина Иост, врач-инфекционист: «С гепатитам В и С, как и в случае с гепатитом А, на учете у нас в больнице больше стоит взрослых, нежели детей. Аналогичная ситуация и по всей столице, да и по стране, думаю, тоже. Связано это с тем, что механизмы передачи вирусов не характерны для детского возраста. В основном гепатит В встречается у детей, если заразился кто-то из их окружения дома, а гепатит С — у детей, перенесших онкогематологическое заболевание и которым неоднократно проводили переливание крови. Поскольку большая часть хронических гепатитов проходит без проявлений желтухи, то человек может ходить годами и 5, и 10, и 15 лет и не знать о своем диагнозе. Когда хронический гепатит В или С выявляется впервые, сразу необходимо узнать круг контактных лиц — с кем живет пациент, его половых партнеров — и обследовать их на гепатиты В и С. И если речь идет о гепатите В, то обязательно проверить наличие иммунитета к ВГВ, даже если ближайшее окружение заболевшего уже было вакцинировано. Потому как первоначальный вакцинальный комплекс 0-1-6 не во всех случаях приводит к формированию стойкого иммунитета. Часто бывает так, что даже если человек привит, то защитный титр антител не определяется. Поэтому в идеале всех, кто живет с инфицированным гепатитом В, должны вакцинировать или же проверить титр антител.
Если иммунитет после вакцинации не выработался, то вакцинировать повторно. По всем международным рекомендациям важно повторить еще раз вакцинацию по той же схеме — 0-1-6, чтобы человек, особенно если это ребенок, был защищен. У нас же многие вещи в приказах не определены, и это создает некоторые проблемы. У меня недавно был подобный случай. Пришла на прием женщина с хроническим гепатитом В, он у нее уже около 15 лет. Она живет с мужем и сыном. Так как форма хроническая, расследование по близким контактам должно было проводиться в самом начале, поэтому я просто спросила — вакцинированы ли близкие и как давно проверялись. Оказалось, что лет шесть назад все были вакцинированы. Через три месяца она приходит повторно с сыном, который сдал анализы в университет, и у него обнаружили гепатит В. Несмотря на то, что он вакцинирован, прививка его не защитила.
Если бы его вовремя проверили — лет 6 назад — на наличие антител, тогда его можно было бы защитить от гепатита В. Бывают такие неприятные и обидные ситуации, ведь вакцина-то есть и ее можно повторно использовать.
Долгое время цирроз протекает бессимптомно, но со временем здоровой ткани становится все меньше, и печень перестает справляться со своими функциями. Это проявляется прогрессирующей слабостью, потерей аппетита и веса, тошнотой и тяжестью в правом подреберье. На поздних стадиях цирроз становится необратимым состоянием, требующим трансплантации донорской печени. Цирроз может быть вызван хроническим гепатитом В и С , алкогольной и неалкогольной болезнью печени, диабетом, гемохроматозом это наследственное заболевание, характеризующееся чрезмерным накоплением в организме железа и другими заболеваниями. Поэтому пациенты в группе риска должны регулярно наблюдаться у врача. Это связано с высоким уровнем распространения в этом регионе гепатита В — ведущего фактора риска развития рака печени. Вирус гепатита В HBV «запускает» в печени хронический воспалительный процесс.
Это способствует образованию мутаций в клетках печени и приводит к развитию гепатоцеллюлярного рака. Крупные исследования показали, что назначение противовирусной терапии в случае инфицирования HBV снижает активность вируса и тем самым приводит к улучшению функции печени и ее структуры. Но самым эффективным средством профилактики рака печени из-за гепатита В остается вакцинация против HBV. Вирус гепатита С HCV также способствует развитию рака печени путем разрушения ее клеток, что приводит к формированию фиброза и цирроза. Хронический вирусный гепатит С в 17-20 раз повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Возможности уменьшить риск путем вакцинации пока нет: вакцина от гепатита С не разработана в связи с огромным разнообразием типов вируса гепатита С. В ходе развития алкогольной болезни печени последовательно возникают такие изменения: Стеатоз печени — это чрезмерное накопление жира в печени из-за нарушения обмена липидов жиров , вызванного алкоголем.
Но недавние исследования говорят об обратном. Средний срок наблюдения составил 6,3 года. При мультивариантом анализе, в группе иммунотолерантной фазы было выявлено увеличение риска возникновения печёночно-клеточной карциномы в 2,54 раза и увеличение риска смерти или необходимости в пересадке печени в 3,38 раза по сравнению с группой иммуноактивной фазы.
Как хроническая инфекция вируса гепатита B вызывает рак печени? У пациентов с хронической инфекцией гепатита B и раком печени генетический материал вируса гепатита B часто выявляют в генетическом материале раковых клеток. В связи с этим считают, что некоторые участки генома генетического кода вируса гепатита В проникают в генетический материал клеток печени. Этот генетический материал вируса гепатита B повреждает в клетках печени нормальный генетический материал, и такие клетки становятся раковыми. Подавляющее большинство случаев рака печени, связанных с хронической инфекцией вирусом гепатита B развиваются на фоне инфекции вирусом, продолжающейся почти всю жизнь пациента. В регионах, у жителей которых вирус гепатита В встречается нечасто то есть неэндемичен , рак печени развивается относительно редко. Это обусловлено тем, что большинство людей, инфицированных вирусом гепатита B в этих регионах, были инфицированы уже во взрослом возрасте. Однако рак печени может развиваться и в случаях, когда хроническая инфекция вирусом гепатита В развилась во взрослом возрасте, если у этих людей имеются и другие факторы риска, например, длительное злоупотребление алкоголем или сопутствующая инфекция вирусом гепатита С.
Гепатит C HCV также ассоциирован с развитием рака печени. Так же, как и при вирусе гепатита B, у большинства пациентов с вирусом гепатита С при раке печени выявляется цирроз рубцевание ткани. В нескольких ретроспективных и проспективных исследованиях естественного течения гепатита С, в среднем период развития рака печени после проникновения в печень гепатита С составляет 28 лет. У этих пациентов рак печени развивается спустя 8-10 лет после возникновения цирроза. В нескольких проспективных исследованиях в Европе описано, что распространенность у больных гепатитом С рака печени на фоне цирроза составляет 1. У инфицированных вирусом гепатита С факторами риска развития рака печени оказываются наличие цирроза, старший возраст, принадлежность к мужскому полу, исходное повышение уровня альфа-фетопротеина находящийся в крови опухолевый маркер , употребление алкоголя, сопутствующая инфекция вирусом гепатита В. В некоторых ранее проведенных исследованиях предполагается, что генотип 1b вируса гепатита С может быть фактором риска, но в более поздних исследованиях эти выводы подтверждены не были.
Исследование: вирус гепатита В может поддерживать выживание и рост рака печени
Хронический гепатит В повышает риск развития цирроза и рака печени. Однако, как сообщает Infectious Disease Advisor, вирус гепатита В может способствовать развитию онкозаболеваний и в других органах, в частности в системе ЖКТ. Вирусный гепатит C — один из главных факторов риска развития первичного рака печени. Основным фактором риска в развитии рака печени у человека является хроническая инфекция вирусами гепатитов B и C. Риск развития ГЦК у носителей вируса гепатита B (НВУ) в 100 раз выше, чем в общей популяции. Хронический гепатит В повышает риск развития цирроза и рака печени.
«Ласковый убийца»: хирург-гепатолог о том, почему нельзя откладывать лечение гепатита
- Гепатит В может увеличить риск развития рака у людей с ВИЧ
- Рак печени. Факторы риска
- Вирусы, вызывающие рак: «работа под прикрытием» | MedAboutMe
- Онколог Олейникова назвала 7 провоцирующих развитие рака вирусов » Актуальные новости
- Повышение риска рака печени у пациентов, у которых отмечалась полная элиминация вируса гепатита В
Учёные назвали вирус, вызывающий рак крови
Вот почему регулярные плановые обследования многократно снижают риски развития гепатита и его тяжелых последствий. Врач-онколог Андрей Воробьев рассказал специально для, назвал 3 ключевых фактора профилактики рака, которые помогают снизить риск возникновения этого заболевания. Гепатит как фактор риска развития рака печени. Развитие вирусного гепатита при коронавирусной инфекции пока мало изучено, хотя есть данные, что коронавирус поражает желудочно-кишечный тракт в целом, а также печень в частности. Воздействие вируса гепатита В может увеличить риск развития рака поджелудочной железы, а химиотерапевтическое лечение может вызвать реактивацию вируса у онкологических больных.
Зараза к заразе. Как связаны рак и гепатит?
Не только гепатит В, вероятно связан с развитием онкологических заболеваний. Его близкий родственник гепатит С также может фигурировать среди факторов повышенного риска рака печени. Читайте также.
Обычно собственного иммунитета достаточно для подавления вируса, но при ослабленном организме есть риск развития рака ротоглотки, половых органов, шейки матки. Единственным способом защиты является вакцинация. Вирусы гепатита В и С, передающиеся через кровь, часто приводят к раку печени.
Герпес восьмого типа может стать причиной развития опухолей любого из органов, лимфы и кожи. Аналогичные проблемы свойственны для больных СПИДом.
Специально к Неделе профилактики инфекционных заболеваний мы подготовили для Вас материал, где расскажем об онкогенных вирусах, а если точнее, об их влиянии на развитие рака. По всем градациям ВОЗ рак относится к неинфекционным заболеваниям. Однако, есть некоторые виды вирусов, которые играют определённую роль в развитии злокачественного процесса. Безусловно, онкогенный вирус — НЕ равно рак, это фактор риска. Случаи возникновения рака, спровоцированные конкретно онкогенными вирусами, встречаются один на сотню, а иногда и тысячу инфицированных. Это видно хотя бы из того, что некоторые вирусы — вроде вируса папилломы человека или Эпштейна-Барр — чрезвычайно распространены у людей, — гораздо больше, чем вызываемые ими онкозаболевания.
В чем же тогда их опасность, и в каких случаях проникновение вируса в тело человека приводит к злокачественной трансформации зараженных клеток? Дело в особенности «поведения» вируса, который за счет усиленного деления клеток и затем последующей генетической нестабильности инфицированных ими клеток, может инициировать патологический процесс Конечно, этому способствует целая серия разных факторов. В первую очередь штамм вируса. Например, сегодня известно более 200 штаммов вируса папилломы человека, но далеко не все они являются онкогенными.
Dr Sangro отметил, что за этой группой индивидуумов необходимо проводить наблюдение в течение нескольких лет после элиминации вируса гепатита В. Presented April 20, 2017. Нижегородская, д. Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом. Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям.