Вопрос о том, восстанавливаются ли нервные клетки мозга у людей, мужчин и женщин, во время жизни и сколько на это понадобиться времени, ученые раскрыли. От чего умирают нервные клетки и можно ли их восстановить: 7 наивных вопросов врачам. Правда ли, что нервные клетки не восстанавливаются, что такое нейрон простыми словами, что делают нейроны в мозге, для чего нужны нейроны. Цитата «нервные клетки не восстанавливается» одновременно истинная и ложная.
Правда ли, что нервные клетки не восстанавливаются
Могут ли закончиться нервные клетки, и можно ли их восстановить без потерь? Об этом и многом другом мы расскажем в этой статье. Сколько живут нервные клетки Основными клетками нервной системы считаются нейроны. Они являются проводниками информации в головной мозг — обрабатывают данные и решают, как тебе реагировать на различные ситуации. Живут они столько же, сколько и человек.
Они не склонны к суициду и просто так не исчезнут. Даже если ты нервничаешь по каждому поводу. Реклама, которая пропагандирует успокаивающие средства, говорит, что во время стресса нервные клетки погибают. Что же на самом деле?
Надо отметить, что у такс часто возникают такие же повреждения спинного мозга, как и у людей: связанные со смещением позвонков относительно друг друга. Для лечения собак применили перспективную технологию имплантации обкладочных нейроэпителиальных клеток OEC. Эти клетки находятся в носу и обладают свойствами нейральных стволовых клеток, то есть могут превращаться в нейроны. Впервые нейральные стволовые клетки из слизистой оболочки носа взрослого человека выделили в 2001 году, что стало важнейшим достижением, поскольку из носа добывать нейральные стволовые клетки относительно просто.
Собак разделили на две группы: одной ввели стволовые клетки непосредственно в место травмы позвоночника, а вторая группа была контрольной и получила плацебо. Через месяц собак в специальном поддерживающем корсете отправили на беговую дорожку для проверки функций конечностей. Собаки, которым трансплантировали собственные нейральные стволовые клетки из слизистой оболочки носа, вновь смогли управлять задними конечностями Группа собак, получившая инъекции OEC, продемонстрировала значительные улучшения: парализованные задние конечности начали двигаться, причем начала появляться скоординированность движений с передними ногами. Это означает, что стволовые клетки восстановили часть нервных путей и через поврежденную часть спинного мозга начали проходить сигналы.
К сожалению, исследования показали, что восстановление происходит только на коротких расстояниях — при небольшой ширине разрыва между участками спинного мозга. Больше всего повезло тем собакам , у которых были нарушены связи между близкорасположенными нейронами, что соответствует тонкому хирургическому разрезу или несильному сдвигу позвонков. Тем не менее, уже это является большим достижением. Один из хозяев собаки, отмечает, что это похоже на чудо: «До инъекции наш пес Джаспер не мог ходить и ползал, волоча задние ноги, а теперь он носится вокруг нашего дома и не отстает от других собак».
В настоящее время ученые работают над созданием матриц, которые «укажут» клеткам OEC куда надо расти, чтобы восстановить связь в позвоночнике. Подобная технология сможет обеспечить восстановление нейронных связей даже при потере большого количества нейронов, как бывает, например, в случае компрессионных переломов. Пока идет работа над полным излечением травм спинного мозга, ученые из Case Western Reserve University и клиники Кливленда пытаются хотя бы частично улучшить состояния людей с очень серьезными повреждениями нервной ткани. В случае с обширной потерей нейронов пока почти нет надежды на полное исцеление, но для пациентов было бы большим облегчением восстановить хотя бы частичную функциональность парализованной части туловища.
Успехи в этой области уже есть, и они весьма существенные. Американским ученым удалось восстановить у подопытных крыс контроль над мочевым пузырем, причем потеря контроля произошла в результате серьезной травмы позвоночника: полного перерезания позвоночного столба с массивной потерей нейронов. С помощью двух десятков нервных волокон ученые соединили разорванный спинной мозг.
Другой ученый Джозеф Альтман заметил, что у морских свинок, крыс и даже кошек новые нейроны образуются и выдвинул теорию нейрогенеза.
Но тогда ему никто не поверил, его не публиковали в научных журналах, а финансирование его проектов прекратили. И только в 90-е годы интерес к этой теме возобновился. На сегодняшний день по крайней мере для двух зон мозга это доказано — это некоторые части гиппокампа и субвентрикулярная зона. В гиппокампе ежесуточно образуется 700 нейронов.
Правда, при этом, умирает во всем мозге 500 тысяч нейронов в день. Что убивает нервные клетки: травмы, инсульты, гиподинамия, алкоголизм, перенапряжение, тревожность. Кстати, при хронической алкоголизации первыми будут погибать молодые клетки, те, что связаны с памятью и с торможением агрессии, например. Что помогает восстановить нервные клетки: спорт и полезное питание.
В одном из научных экспериментов мышам, страдающим от алкоголизма, добавили физической нагрузки, ученые считали, что это ухудшит их состояние.
Например, имея проблемы с шейным отделом позвоночника, надо знать какие упражнения можно делать, а какие не стоит. Благо, гимнастика для шеи, созданная Шишониным несколько лет назад, дала свои положительные результаты и в лечении таких заболеваний, как грыжа и гипертония. Эти чудо-упражнения выложены в открытом доступе, их могут использовать все желающие. Если есть проблема в шейном отделе позвоночника, например, пережатие позвоночных артерий, снабжающих мозг кислородом, то это приведёт к метаболическому синдрому, состоящему из сочетания таких заболеваний, как гипертония, диабет и атеросклероз, и его последствиям — повышенному износу организма. А если усугубить этот процесс гиподинамией, стрессами, бесполезными диетами и безудержным поеданием углеводов, тогда сосуды совсем забьются холестерином и кровоток практически остановится. Клетки перейдут к бескислородному питанию, в онкологический режим… Оказывается, просто поправив шею, мы поворачиваем время вспять. В этом убеждаешься, когда видишь людей в возрасте, постоянных пациентов клиники. У девяностолетней бабушки после коррекции шеи и реабилитации с помощью физических нагрузок пропала аритмия.
А ведь казалось, безнадёжное дело, когда поражается внутренняя проводящая система сердца, клетки которой просто умирают... Ан, нет, этого не происходит.
Нейронауки в Science и Nature. Выпуск 83: восстанавливаются ли всё же нервные клетки? Часть 1.
Существует распространенное мнение, что нервные клетки не восстанавливаются, а от стресса появляются болезни, так ли это на самом деле, объяснили врачи, передает ФедералПресс. Нервные клетки способны восстанавливаться! Этот процесс называется нейрогенез, и вам стоит знать, как это происходит, и что может ему помешать. Итак, восстанавливаются ли нервные клетки (этот процесс медики называют нейрогенезом) в человеческом организме? Процесс восстановления нервных клеток называется нейрогенезом. Нервные клетки восстанавливаются.
Восстанавливаются ли нервные клетки
Долгое время в научном сообществе действительно считалось, что человек рождается с определенным набором нервных клеток, которые с течением жизни только утрачиваются. Но оказалось не все так просто. Травмы головного мозга поражают нейроны. Фото: Pexels В 1977 году американские ученые Майкл Каплан и Джеймс Хиндс разработали новый метод отслеживания изменений в головном мозге и провели испытания на крысах, которым ввели определенный препарат. Спустя месяц ученые на срезах головного мозга крыс заметили образование новых клеток. Поход к неврологу Анна несколько месяцев наблюдала у себя боли в ноге: сначала списывала на мышечное недомогание после тренировки, потом на возможное растяжение связок. Но когда боль начала носить постоянный характер, девушка пошла в поликлинику. Несколько месяцев она ходила от одного терапевта к другому, каждый предполагал свою причину. Но я никогда не сидела на диетах, всегда вела активный образ жизни и в еде себя точно не ограничивала. Другой врач предположил, что, скорее всего, проблема в мышцах или суставах, и выписал обезболивающее. В свой третий поход я попросила талон к неврологу, но свободных не нашлось, меня записали в очередь.
К специалисту я попала лишь через два месяца, в итоге врач мне ничего не назначила и сказала, что все в порядке», — рассказывает Анна. Девушка решила, что, раз походы в государственную поликлинику не принесли никакого эффекта, нужно искать специалиста в другом месте. Невролог одной из частных клиник города отправил Анну на обследование. Его результаты показали, что определенный нерв в левой ноге работает в пять раз хуже, чем в правой. Это и могло стать причиной болей. Назначили терапию. Теперь нерв в левой ноге функционирует уже в два раза хуже, чем в правой. То есть можно говорить о явной положительной динамике», — радуется Анна. Как не спутать нервную систему и психику? Путаница между нервной системой и психикой действительно существует.
А вот нервные окончания, которые передают сигнал, не восстанавливаются в головном мозге, а также спинном мозге при полном его рассечении. Поэтому при серьезных повреждениях спины человек теряет способность ходить. Ученым еще предстоит найти решение этой проблемы, поскольку, например, в конечностях и толще кожи нервные окончания могут восстановиться при условии частичного сохранения нервного ствола.
Можете задать этот вопрос еще раз нашим.
Вместо этого была проделана кропотливая работа по пересадке нервной ткани из груди крыс в место повреждения в позвоночнике. Спустя много месяцев нейроны, подпитанные специальными химическими веществами и факторами роста, смогли прорасти навстречу разорванным участкам спинного мозга и соединить его через огромный по медицинским меркам разрыв шириной более 5 мм. В итоге получилось тонкое, всего в примерно 20 нервных волокон, соединение, которое, конечно, не могло полностью восстановить функциональность спинного мозга. Тем не менее, впоследствии, мыши восстановили некоторый контроль над потерянными функциями организма, в частности смогли контролировать мочевой пузырь. Потенциально, данная методика может помочь восстановить множество других функций, в частности 2 года назад с ее помощью у крыс с менее тяжелыми повреждениями мозга восстановили контроль над дыхательными мышцами.
Возможно, в перспективе с помощью подобной технологии все же можно будет ремонтировать обширные повреждения спинного мозга и полностью восстанавливать его функциональность. Также, в мае 2012 года ученые из Федеральной политехнической школы Лозанны сообщили об открытии совершенно нового пути лечения травм позвоночника. Эксперименты на крысах показали, что в случае травмы нижняя часть позвоночника, отделенная от головного мозга, может взять на себя управление движением нижних конечностей. Это удивительно, ведь в нормальных условиях движениями тела управляет головной мозг. Тем не менее, оказывается, что и спинной мозг хранит «воспоминания» о том, какие сигналы нужно выдавать конечностям для ходьбы и бега. В ходе экспериментов ученые вводили крысам химический раствор агонистов рецепторов моноаминов, который вызывает клеточный ответ путем связывания с рецепторами допамина, адреналина и серотонина в нейронах спинного мозга.
Весь этот «коктейль» заменяет нейротрансмиттеры, присутствующие в здоровом спинном мозге и активизирует нейроны, контролирующие движения нижней части тела. Изолированный участок поврежденного спинного мозга почти сразу «вспомнил», как надо управлять конечностями, и подопытная крыса смогла двигать ногами Через 5-10 минут после инъекции ученые стимулировали спинной мозг подопытной крысы электрическим током через электроды , имплантированные в эпидуральное пространство. Данная стимуляция возбуждает химически активированные нейроны, в результате чего нижний участок поврежденного спинного мозга «думает», что он все еще подсоединен к головному мозгу. Разумеется, головной мозг при этом никаких сигналов не посылает, но изолированный участок спинного мозга начинает действовать «по старой памяти», позволяя ранее парализованным мышам двигаться. Преимущество данной технологии в том, что она работает при любой ширине разрыва спинного мозга и восстанавливает подвижность очень быстро. В настоящее время ученые исследуют возможность применения данной технологии для лечения людей.
Победа над природой В случае с лечением травм позвоночника, человечество борется с жестокой «несправедливостью» природы. Наши периферические нервы в мышцах, органах пускай медленно, но могут восстанавливаться.
Особенно это заметно во Владивостоке и в целом по Дальневосточному отделению Российской академии наук. Часть, конечно, осталась. Но люди стареют, уходят на пенсию, хотят проводить время с семьей. А молодежи, которая приходит в науку, нужна сильная школа.
При этом ученых, готовых учить молодых — единицы. Мне повезло — я попал к хорошим людям и много экспериментов, будучи аспирантом, сделал за границей. Я побывал во Франции, Германии, в Соединенных Штатах Америки, где учился у разных людей строить эксперименты, публиковать результаты. Этот опыт помог мне в дальнейшем. И этот опыт я пытаюсь передать студентам. Главное, чтобы наставник смог заинтересовать молодого специалиста.
Многие ребята, которые приходят в лабораторию, быстро разочаровываются, потому что им не показали перспективы, не объяснили что делать, но при этом дали кучу заданий, которые не заканчиваются публикациями. Мы стараемся передать наш опыт молодым ребятам — организовываем семинары, конференции, поездки. В планах — отправить студентов учиться в Швецию, Францию, Германию в большие лаборатории, занимающиеся нейробиологией для того, чтобы они могли полученный опыт реализовать в России. Молодым ученым нужно помогать, чтобы они стали высококлассными специалистами, востребованными нашим государством, чтобы они ни в коем случае не разочаровались в науке, а наоборот, осознавали, что наука — это всегда интересно.
Правда ли, что нервные клетки не восстанавливаются?
Вы не раз слышали, что нервные клетки не восстанавливаются. Выпуск 83: восстанавливаются ли всё же нервные клетки? известное выражение, успешно опровергнутое в процессе изучения мозга. Есть версия, что выражение "нервные клетки не восстанавливаются" появилось после попыток ученых заставить нейроны искусственно делиться.
Жизнь и смерть нервных клеток: 6 интересных фактов
Дендриты улавливают сигнал от других нервных клеток и обеспечивают связь между различными нейронами. Аксоны отвечают непосредственно за передачу электрического импульса. Снаружи нервные клетки покрыты защитной миелиновой оболочкой, которая может обновляться в течение всей жизни человека. Что такое нейрогенез? Научные доказательства того, что нервные клетки восстанавливаются Исследования в области анатомии и физиологии нервной системы проводятся уже на протяжении многих лет. Тем не менее этого не происходит, наоборот, к 20 — 30 годам мы достигаем пика физической формы, а наш мозг работает максимально быстро и продуктивно. В чем же причина? Секрет кроется в нейрогенезе — процессе созревания и интеграции в нейронную сеть новых нервных клеток, который происходит не только у детей, но и взрослых1.
Впервые предположение о возможности восстановления нервных клеток появилось еще в 1962 году, но тогда не было никакой доказательной базы, подтверждающей этот факт. Чуть более двадцати лет назад ученые начали проводить исследования на птицах и животных, которые довольно быстро доказали, что у взрослых особей нейроны могут восстанавливаться2. Огромный запас нервных клеток закладывается на генетическом уровне в период эмбрионального развития. Под воздействием неблагоприятных факторов нейроны гибнут, но им на замену приходят новые. И хотя естественная убыль в полной мере не может компенсироваться нейрогенезом, сам факт, что нервные клетки восстанавливаются доказан, а известное выражение является просто мифом. Признаки того, что нервным клеткам требуется помощь Гибель нейронов в пределах естественной убыли — физиологический процесс, на который мы никак не можем повлиять.
Нейроны образуют точку опоры или связь с остальными клетками. Потом организмом производится твердый отбор: умерщвляются нейроны, которые не образовывают достаточного числа связей. Их количество является показателем уровня активности нейронов. В том случае, когда они отсутствуют, нейрон не принимает участия в процессе обработки информации.
Присутствующие нервные клетки в организме и без того являются довольно дорогими по степени наличия кислорода и питательных веществ по сравнению с большинством других клеток. Кроме того, они употребляют множество энергии даже в те моменты, когда человек отдыхает. Именно поэтому человеческий организм избавляется от свободных неработающих клеток, и восстанавливаются нервные клетки. Интенсивность гибели нейронов у детей Большинство нейронов семьдесят процентов , которые заложены еще в эмбриогенезе, погибают еще до непосредственного рождения младенца. И этот факт считается полностью нормальным, так как именно в этом детском возрасте уровень способности к обучению должен быть максимальным, поэтому мозг должен иметь самые значительные резервы. Они, в свою очередь, в процессе обучения постепенно сокращаются, и соответственно, снижается нагрузка на весь организм в целом. Другими словами, чрезмерное количество нервных клеток является необходимым условием для обучения и для многообразия возможных вариантов процессов развития человека его индивидуальность. Пластичность заключается в том, что многочисленные функции умерших нервных клеток ложатся на оставшиеся живые, которые увеличивают свои размеры и образуют уже новые связи, при этом компенсируют потерянные функции. Интересный факт, но одна живая нервная клетка заменяет собой девять умерших. Значение возраста Во взрослом возрасте гибель клеток продолжается не так стремительно.
Но когда мозг не нагружается новой информацией, то он оттачивает старые присутствующие навыки и сокращает число нервных клеток, которые необходимы для их реализации. Таким образом, клетки будут уменьшаться, а связи их с остальными клетками — увеличиваться, что является совершенно нормальным процессом. Поэтому вопрос о том, почему нервные клетки не восстанавливаются, отпадет сам собой. У пожилых людей нейроны в мозгу присутствуют в существенном меньшем количестве, чем, скажем, у младенцев или молодых. При этом соображать они могут значительно быстрее и намного больше. Так происходит благодаря тому, что в простроенной при обучении архитектуре присутствует отличная связь между нейронами. В старости, к примеру, если отсутствует обучение, человеческий мозг и весь организм начинают специальную программу свёртывания, другими словами — процесс старения, который приводит к смерти. При этом, чем меньше уровень востребованности в различных системах организма или физические и интеллектуальные нагрузки, а также, если присутствует движения и общения с остальными людьми, тем быстрее будет процесс.
В зависимости от выполняемой функции выделяют чувствительные, двигательные и промежуточные нервные клетки. Чувствительные нейроны отвечают за передачу импульса к головному мозгу, двигательные — к мышечным волокнам, промежуточные выполняют обе функции. Нервные клетки состоят из тела и отростков: дендритов и аксонов. Дендриты улавливают сигнал от других нервных клеток и обеспечивают связь между различными нейронами. Аксоны отвечают непосредственно за передачу электрического импульса. Снаружи нервные клетки покрыты защитной миелиновой оболочкой, которая может обновляться в течение всей жизни человека. Что такое нейрогенез? Научные доказательства того, что нервные клетки восстанавливаются Исследования в области анатомии и физиологии нервной системы проводятся уже на протяжении многих лет. Тем не менее этого не происходит, наоборот, к 20 — 30 годам мы достигаем пика физической формы, а наш мозг работает максимально быстро и продуктивно. В чем же причина? Секрет кроется в нейрогенезе — процессе созревания и интеграции в нейронную сеть новых нервных клеток, который происходит не только у детей, но и взрослых1. Впервые предположение о возможности восстановления нервных клеток появилось еще в 1962 году, но тогда не было никакой доказательной базы, подтверждающей этот факт. Чуть более двадцати лет назад ученые начали проводить исследования на птицах и животных, которые довольно быстро доказали, что у взрослых особей нейроны могут восстанавливаться2. Огромный запас нервных клеток закладывается на генетическом уровне в период эмбрионального развития.
Что мы знаем сегодня? Рождение новых нейронов в мозге человека происходит в течение всей жизни, немного замедляясь после 40 лет. Причем нейроны рождаются не во всем мозге, а только в двух участках — в зубчатой извилине гиппокампа и в обонятельной системе. Часть старых отмирает, а новые встраиваются в устоявшиеся сети». Какую пользу можно извлечь из этих процессов? То, что нервная ткань после трансплантации приживается и стимулирует регенерацию мозга, например, после инсультов, уже доказано на животных».
Невролог развеял миф о том, что нервные клетки не восстанавливаются
Есть заблуждение, что нервные клетки не восстанавливаются, восстанавливаются еще как. Это называется феноменом нейропластичности: хоть количество нервных клеток и не увеличивается, зато они могут переключаться, как своеобразное программное обеспечение в головном мозге. Если нейроны организм может создавать только в стадии эмбриона, значит «нервные клетки не восстанавливаются». Нервные клетки погибают и восстанавливаются с самого раннего детства. — Вы утверждаете, что при помощи стволовых клеток можно восстановить нервные. Однако если лекарства нервные клетки не восстанавливают, это не значит, что с их восстановлением не поможет ничто другое.
Невролог развеял миф о том, что нервные клетки не восстанавливаются
Они восстанавливаются Но есть и хорошая новость: кроме того, что у нас есть старые клети, которые со временем перестают делиться, производятся и новые клетки, которые продолжают свою деятельность. Этот процесс называется нейрогенез. Другой ученый Джозеф Альтман заметил, что у морских свинок, крыс и даже кошек новые нейроны образуются и выдвинул теорию нейрогенеза. Но тогда ему никто не поверил, его не публиковали в научных журналах, а финансирование его проектов прекратили. И только в 90-е годы интерес к этой теме возобновился. На сегодняшний день по крайней мере для двух зон мозга это доказано — это некоторые части гиппокампа и субвентрикулярная зона. В гиппокампе ежесуточно образуется 700 нейронов. Правда, при этом, умирает во всем мозге 500 тысяч нейронов в день. Что убивает нервные клетки: травмы, инсульты, гиподинамия, алкоголизм, перенапряжение, тревожность.
Кстати, при хронической алкоголизации первыми будут погибать молодые клетки, те, что связаны с памятью и с торможением агрессии, например.
В мае врач-кардиолог, сомнолог, кандидат медицинских наук Екатерина Племянникова привела правила, которые необходимо соблюдать, чтобы сон был крепким. По ее словам, важно ложиться спать и вставать примерно в одно и то же время, допускается отклонение в один-полтора часа. Сомнолог отметила, что рекомендованная продолжительность сна составляет 6—8 часов. Помимо этого, уверена она, спальня должна быть хорошо проветренной, а воздух в ней достаточно прохладный.
Во-вторых, нейрогенез формирование новых нейронов взамен утраченных всё-таки существует. Впервые о нём сообщил Джозеф Альтман в 1962 году. Он опубликовал в журнале Science статью «Формируются ли новые нейроны в мозге млекопитающих? Электрическим током он разрушил участок в мозге крысы и ввёл туда радиоактивное вещество, способное проникать в новые клетки. Через несколько месяцев в других участках мозга животного появились новые радиоактивные нейроны. Однако тогда его открытие не вызвало широкого научного интереса. Во второй раз нейрогенез «открыли» почти через 20 лет. Профессор Фернандо Ноттебом из Рокфеллеровского университета доказал , что брачные песни самцов канареек изменяются от сезона к сезону именно из-за значительного обновления клеток в вокальном центре мозга. Параллельно с ними советский профессор А. Поленов обнаружил нейрогенез у амфибий. В 1998 году Питер Эрикссон и Фред Гейдж доказали нейрогенез и у человека. На сегодняшний день известно, что существует как минимум три места образования новых нейронов: гиппокамп, обонятельные луковицы и миндалевидное тело. Однако нейрогенез представляет собой не классическое деление, а скорее процесс трансформации. Клеткой-предшественником в случае нейрогенеза выступают не нейроны, а другие типы клеток — например, клетки глии или стволовые клетки. Ведь если получится контролируемым образом запускать образование новых нейронов у человека, то можно значительно продвинуться в терапии болезней Паркинсона и Альцгеймера, а также дать возможность реабилитации пациентов со спинальными травмами. Существует множество причин гибели нейрона, одна из которых, конечно же, стресс. Однако речь идёт не о банальных переживаниях по поводу проблем на работе или сложностей в личной жизни.
Это не привело к положительным результатам и нейроны попросту умирали. Ученые сделали вывод, что сам процесс деления для нервных клеток является невозможным, ведь основа их работы - наличие нейронных связей, которые в случае деления клетка должна была бы утратить, а затем каким-то образом снова восстановить. Однако существует другой способ образования новых нервных клеток - нейрогенез. В нескольких отделах мозга из клеток-предшественниц образуются новые нейроны, которые позже перемещаются в другие отделы мозга, где и встраиваются в нейронные сети.
Нервные клетки не восстанавливаются?
Нейробиолог Сергей Саложин о заболеваниях нервной системы, нейрогенезе и экспериментах по делению нервных клеток. Итак, восстанавливаются ли нервные клетки (этот процесс медики называют нейрогенезом) в человеческом организме? Часто говорят: «Не нервничай, нервные клетки не восстанавливаются».
Важная победа над природой: как скоро можно будет чинить спинной мозг
Восстанавливаются ли нервные клетки, почему их не получается лечить, и могут ли травмы головы повысить риск болезни Альцгеймера? Нервозность характеризуется повышенной возбудимостью нервной системы, что выражается в чрезмерно выраженной, иногда неадекватной, реакции на происходящее вокруг. Итак, восстанавливаются ли нервные клетки (этот процесс медики называют нейрогенезом) в человеческом организме?