Использование белков теплового шока (БТШ70) открывает большие перспективы в лечении онкологии. Функциональное состояние компонентов белков теплового Шока Глутатионредуктазы и глутатионовой редокс-системы при перегревании и охлаждении. Использование белков теплового шока (БТШ70) открывает большие перспективы в лечении онкологии. Специалисты МГМУ впервые в России предложили использовать белки теплового шока для борьбы с нейродегенерацией, что может привести к остановке развития таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Белки теплового шока утилизируют старые белки в составе протеасомы и помогают корректно свернуться заново синтезированным белкам.
белки теплового шока
Shock Augusta, Ga. PMID 9921710. Annual review of cell and developmental biology 11: 441—69. DOI: 10. PMID 8689565. PMID 18432918. Acta biologica Hungarica 42 1-3 : 3—20. PMID 1668897.
Schlesinger, MJ 1990-07-25. The Journal of Biological Chemistry 265 21 : 12111—12114. PMID 2197269. Biochemical pharmacology 59 1 : 55—63.
Результатом дальнейшего детального изучения этого вопроса стало понимание того, что гены теплового шока в практически неизменившимся в ходе эволюции виде представлены в геномах представителей всех пяти царств живого мира. Следующим достижением в цепи последовавших за этим событий стала идентификация семейства факторов транскрипции, управляющих запуском первого этапа реакции теплового шока. В этой работе приняло участие несколько исследовательских групп из разных университетов, в том числе и группа Моримото. Ученые продемонстрировали, что повышение температуры клетки вызывает изменение формы этих факторов транскрипции, что способствует их связыванию с промоторами генов теплового шока, инициирующими синтез белков теплового шока. Более того, оказалось, что в отличие от дрожжей, мух-дрозофил и нематод Caenorhabditis elegans, имеющих только один фактор транскрипции генов теплового шока, в клетках человека имеется целых три таких фактора.
Такая сложная схема регуляции экспрессии исследуемых генов навела ученых на мысль об их многофункциональности, требующей дополнительного изучения. Дальнейшие исследования показали, что белки теплового шока сами регулируют функционирование фактора транскрипции, инициирующего их продукцию в ядрах клеток. Очевидным стало также то, что белки теплового шока выполняют функции молекулярных шаперонов — управляют сворачиванием аминокислотных цепочек, обеспечивая формирование правильных пространственных конформаций белковых молекул, а также выявляют и устраняют сбои в этом процессе. Таким образом, оказалось, что клеточный термометр не только измеряет температуру, но и осуществляет мониторинг появления в клетке неправильно сформированных и поврежденных белков. Тепловой шок и другие стрессорные воздействия наполняют клетку аномальными белками, на что шапероны реагируют связыванием этих белков и высвобождением фактора транскрипции теплового шока-1 Hsf1. Молекулы этого фактора самопроизвольно формируют тримеры комплексы из трех молекул , связывающиеся с соответствующими регионами генома, в свою очередь запускающими синтез белков теплового шока. Следующее за этим повышение концентрации белков теплового шока до необходимого уровня по принципу обратной связи подавляет транскрипционную активность фактора транскрипции Hsf1. Изучение функционирования белков теплового шока на линиях клеток сильно ограничивало возможности исследователей, так как не обеспечивало получения информации о сопровождающих его изменениях, происходящих во всем организме. Поэтому примерно в 1999 году Моримото и его коллеги решили перейти на новую модель — круглых червей C.
Их особенно вдохновила опубликованная в 1994 году работа Макса Перутца Max Perutz , установившего, что причиной серьезного нейродегенеративного заболевания — болезни Гентингтона — является особая мутация гена, получившего название гентингтин. Эта мутация приводит к синтезу варианта белка, содержащего дополнительный фрагмент из длинной цепочки аминокислоты глутамина, по всей видимости, нарушающий нормальный процесс фолдинга. Агрегация таких аномальных белковых молекул в нейронах и приводит к развитию болезни Гентингтона. Исследователи предположили, что изучение белков, формирование молекул которых нарушено из-за экспрессии полиглутамина или сходных причин, поможет разобраться в работе молекулярного термометра. В процессе работы над созданием животных моделей экспрессии в нейронах и мышечных клетках белков, содержащих избыточные полиглутаминовые последовательности, исследователи установили, что степень агрегации и ассоциированной с ней токсичности таких белков пропорциональна их длине и возрасту организма.
На следующий день при исследовании хромосом из слюнных желез мушек были выявлены интересные изменения, свидетельствующие о необычном характере экспрессии генов. Так было положено начало изучению группы белков, названных белками теплового шока БТШ. Название отражает некоторые свойства белков теплового шока, но далеко не все.
Поиск по сайту Что делать, если у меня похожий, но другой вопрос? Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят.
Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2019, T. 105, № 12, стр. 1465-1485
Исключение существующая Политика конфиденциальности предусматривает для случаев, описанных в п. Установить с Пользователем обратную связь, под которой подразумевается, в частности, рассылка запросов и уведомлений, касающихся использования Сайта, обработка пользовательских запросов и заявок, оказание прочих услуг. Определить местонахождение Пользователя, чтобы обеспечить безопасность платежей и предотвратить мошенничество. Подтвердить, что данные, которые предоставил Пользователь, полны и достоверны. Своевременно информировать Пользователя об обновлённой продукции, ознакомлять его с уникальными предложениями, новыми прайсами, новостями о деятельности Сайта или его партнёров и прочими сведениями, если Пользователь изъявит на то своё согласие. Рекламировать товары и услуги Сайта, если Пользователь изъявит на то своё согласие. Предоставить Пользователю доступ на Сайт, помогая ему тем самым получать продукты, обновления и услуги. Процедура обработки может проводиться любым предусмотренным законодательством способом. В частности, с помощью информационных систем персональных данных, которые могут вестись автоматически либо без средств автоматизации.
Обработанные Администрацией сайта персональные данные Пользователя могут передаваться третьим лицам, в число которых входят курьерские службы, организации почтовой связи, операторы электросвязи. Делается это для того, чтобы выполнить заказ Пользователя, оставленный им на Сайте, и доставить товар по адресу. Согласие Пользователя на подобную передачу предусмотрено правилами политики Сайта. Также обработанные Администрацией сайта персональные данные могут передаваться уполномоченным органов государственной власти Российской Федерации, если это осуществляется на законных основаниях и в предусмотренном российским законодательством порядке. Если персональные данные будут утрачены или разглашены, Пользователь уведомляется об этом Администрацией сайта. Все действия Администрации сайта направлены на то, чтобы не допустить к персональным данным Пользователя третьих лиц за исключением п.
При этом венозных тромбозов и тромбоэмболий у них не возникает. Ученые из Мюнхенского университета имени Людвига и Максимилиана под руководством Тобиаса Петцольда Tobias Petzold решили разобраться, как медведям и другим млекопитающим удается избежать образования тромбов во время длительной спячки. Для этого они исследовали бурых медведей во время их активной жизнедеятельности и во время спячки. Во время спячки ученые не обнаружили у медведей эхокардиографических признаков тромбоэмболии легочной артерии, а уровень D-димера у них был значительно ниже по сравнению с бодрствующим медведями. При этом у некоторых медведей во время бодрствования случались венозные тромбозы по механизму, схожему с человеческим. Чтобы выявить факторы, которые непосредственно участвуют в естественном механизме защиты от тромбозов во время зимней спячки, ученые отловили 13 молодых бурых медведей, за которыми они следили зимой во время спячки и в теплое время года во время бодрствования в Швеции. Сначала зоологи провели оценку гематологических показателей медведей. По повышенным уровням гемоглобина и гематокрита ученые выявили обезвоживание у медведей во время спячки. При оценке свертывающей функции крови ученые обнаружили, что во время спячки время образования сгустка при активации внутреннего пути свертывания увеличивается по сравнению с бодрствующими особями. Упругость сгустка была незначительно снижена в зимнее время. Количество фактором свертываний было одинаковым для обоих состояний, зимой лишь немного снижалась их активность. Ученые решили сосредоточиться на тромбоцитарном гемостазе, поскольку обнаружили, что концентрация естественного эндотелиального ингибитора агрегации тромбоцитов простациклина зимой снижается.
Услуги предоставляются Автору на безвозмездной основе. В случае если материалы предоставлены Автором с нарушением правил и требований настоящей Оферты, Издатель вправе отказать в их размещении. Издатель в течение срока действия Договора не несет ответственность за несанкционированное использование третьими лицами данных, предоставленных Автором. Права и обязанности Сторон 5. Автор имеет право: передавать третьим лицам электронную копию опубликованной Статьи, предоставленную ему Издателем согласно п. Издатель обязуется: опубликовать в печатной и электронной форме Статью Автора в Журнале в соответствии с условиями настоящего Соглашения; по решению Редакции Журнала, в случае необходимости, предоставить Автору корректуру верстки Статьи и внести обоснованную правку Автора; предоставить Автору электронную копию опубликованной Статьи на электронный адрес Автора в течение 15 рабочих дней со дня выхода номера Журнала в свет; соблюдать предусмотренные действующим законодательством права Автора, а также осуществлять их защиту и принимать все необходимые меры для предупреждения нарушения авторских прав третьими лицами. Рукопись материальный носитель , направляемая Автором в Редакцию Журнала, возврату не подлежит. Редакция Журнала в переписку по вопросам отклонения Статьи Редколлегией Журнала не вступает; временно приостановить оказание Автору услуг по Соглашению по техническим, технологическим или иным причинам, препятствующим оказанию услуг, на время устранения таких причин; приостановить оказание услуг по Соглашению в одностороннем внесудебном порядке в случаях: если Статья не соответствует тематике Журнала или какой-либо его части , либо представленный материал недостаточен для самостоятельной публикации, либо оформление Статьи не отвечает предъявляемым требованиям; нарушения Автором иных обязательств, принятых в соответствии с Офертой; вносить изменения в Оферту в установленном Офертой порядке. Во всех случаях, не оговоренных и не предусмотренных в настоящем Соглашении, Стороны обязаны руководствоваться действующим законодательством Российской Федерации. Акцепт Оферты и заключение Соглашения. Срок действия Соглашения 6. Настоящее Соглашение вступает в силу с момента его заключения, когда Автор производит Акцепт Оферты посредством отправки заявки Издателю — Загрузки Статьи, и действует в течение 5 лет. Акцепт Оферты Автором создает Соглашение, заключенное в письменной форме статьи 438 и 1286. Если ни одна из Сторон не направит другой Стороне письменное уведомление о расторжении Соглашения не позднее, чем за два месяца до окончания предписанного пятилетнего срока, то срок действия прав Издателя на Произведения автоматически пролонгируется на аналогичный срок. Количество пролонгаций не ограничено. Срок действия Соглашения не может превышать срок действия исключительных прав на Статью в соответствии с законодательством РФ. При передаче отчуждении исключительного права на произведение Автором третьему лицу действие настоящего Соглашения не прекращается. Порядок изменения и расторжения Соглашения 7. Издатель вправе в одностороннем порядке изменять условия настоящего Соглашения, предварительно, не менее чем за 10 десять календарных дней до вступления в силу соответствующих изменений, известив об этом Автора через сайт Журнала или путем направления извещения посредством электронной почты на адрес электронной почты Автора, указанный в Заявке Автора. Изменения вступают в силу с даты, указанной в соответствующем извещении. В случае несогласия Автора с изменениями условий настоящего Соглашения Автор вправе направить Издателю письменное уведомление об отказе от настоящего Соглашения путем загрузки уведомления в сетевую электронную систему приема статей на рассмотрение, размещенную в соответствующем разделе сайта Журнала по URL: voprosyonkologii. Настоящее Соглашение может быть расторгнуто досрочно: по соглашению Сторон в любое время; по иным основаниям, предусмотренным настоящим Соглашением. Автор вправе в одностороннем порядке отказаться от исполнения настоящего Соглашения, направив Издателю соответствующее уведомление в письменной форме не менее чем за 60 шестьдесят календарных дней до предполагаемой даты публикации статьи Автора в Журнале. Прекращение срока действия Соглашения по любому основанию не освобождает Стороны от ответственности за нарушения условий Соглашения, возникшие в течение срока его действия. Ответственность 8. За неисполнение или ненадлежащее исполнение своих обязательств по Соглашению Стороны несут ответственность в соответствии с действующим законодательством РФ. Все сведения, предоставленные Автором, должны быть достоверными. Автор отвечает за достоверность и полноту передаваемых им Издателю сведений.
Белок супероксид дисмутаза, продукт гена SOD1. Мутация в этом гене может вызвать БАС. Credit: StudioMolekuul Shutterstock. Характерным признаком нейродегенерации является накопление белковых агрегатов в нейронах.
Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis cHSP60 (Anti-cHSP60-IgG)
Сладкая ложь о белках теплового шока или даже «удара», льющаяся с экранов и мониторов, вызвала шок и у самих специалистов по этим белкам. Ключевые слова: белки теплового шока, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, малые белки теплового шока, полиморфизм, сердечно-сосудистые заболевания. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции. Так как белки теплового шока производятся организмом только в специфических ситуациях, они имеют ряд отличий от продуцируемых нормально соединений. Биолог Максим Шевцов рассказывает, почему в последние годы радикально изменились подходы к лечению рака, какие методы иммунотерапии сегодня применяются в онкологии и что такое белки теплового шока. Потому что белки теплового шока уже не первое десятилетие изучаются учеными во всем мире.
Российские ученые заявили, что создали революционное лекарство от рака
Еженедельная баня и выработка белков теплового шока! Белки теплового шока (БТШ), называемые также шапероны, являются ответом опухолевых клеток на условия стресса. Белки теплового шока утилизируют старые белки в составепротеасомыи помогат корректно свернуться заново синтезированным белкам.
Тепловой шок и старение
HSP играют очень похожую роль в физиологии человека в отношении их функции молекулярных шаперонов: для обеспечения того, чтобы белки и пептиды сохраняли свою форму и назначение. Все части здоровья и хорошего самочувствия улучшаются, когда количество производства HSP увеличивается. Что мы можем сделать, чтобы увеличить количество и регулярную секрецию HSP в нашем организме? К счастью, сегодня лучшее время в истории, чтобы сделать выбор в пользу образа жизни, который поддерживает выработку HSP в организме: среди наиболее эффективных инструментов, доступных сегодня, — инфракрасная сауна широкого спектра действия. Инструменты для увеличения количества белков теплового шока в организме: древняя традиция термальной терапии Наши предки создавали и использовали различные формы термальной терапии на протяжении веков. В то время как конструкции и тип тепла, используемого для целей термотерапевтических установок, менялись на протяжении всей истории, их основная врожденная цель оставалась неизменной. Название От парилок коренных американцев, турецких хаммамов, традиционных финских саун , японских ванн с горячими источниками и до новейшей разработки в области теплотерапии, инфракрасной сауны , все они дают возможность подвергать тело усиленному внешнему теплу в течение определенных периодов времени. Регулярное использование любой из упомянутых выше моделей термотерапии усилит выработку БТШ. Сауны с инфракрасным излучением широкого спектра обеспечивают те же преимущества, что и большинство традиционных моделей теплотерапии, но, поскольку источником тепла является излучение, каскад преимуществ для здоровья, получаемых от клеточного ответа на световые волны, является экспоненциальным. Почему инфракрасная сауна является выбором номер один для повышения выработки белков теплового шока?
Весьма специфическое воздействие спектра инфракрасного света на биологию человека усугубляет положительный эффект увеличения количества HSP.
Здоровье 3 марта 2017 11:50 Российские ученые заявили, что создали революционное лекарство от рака Справиться с болезнью века помогут побочные продукты стресса [комментарий эксперта] Подписаться Поделиться Исследователи использовали для борьбы с болезнью века так называемые белки теплового шока — они образуются в организме в ответ на воздействие стресса и помогают «чинить» различные поломки в клетках Специалисты Государственного научно-исследовательского института особо чистых препаратов Федерального медико-биологического агентства ФМБА заявили о создании нового грозного оружия против рака. По их словам, разработка уже прошла испытания на грызунах и успешно справилась с некоторыми видами опухолей, в том числе на поздних стадиях. Исследователи использовали для борьбы с болезнью века так называемые белки теплового шока — они образуются в организме в ответ на воздействие стресса и помогают «чинить» различные поломки в клетках. Однако оказалось, что у этих белков есть еще и антиопухолевое действие: они способны активизировать иммунную систему, помочь ей распознавать и уничтожать раковые клетки.
PMID 15777275. Circulation research 83 2 : 117—32. PMID 9686751. Clinical hemorheology and microcirculation 37 1-2 : 19—35. PMID 17641392. Journal of the American College of Surgeons 201 1 : 30—6. PMID 15978441. Circulation 111 14 : 1792—9. PMID 15809372. PMID 18579210. Int J Pharm 354 1-2 : 23—7. PMID 17980980.
К тому же, тонкости механизма, по которому шаперонины внутри себя способствуют фолдингу пептида, тоже пока плохо понятны. Полагаю, можно в скором времени ожидать ответы на эти важные вопросы, так как внимание ученых эти шапероны-левиафаны уже точно привлекли. Hsp90 — эволюционный конденсатор Ниже по течению от Hsp70 действует еще одна система шаперонов — Hsp90. Это большие белки, живущие почти в каждом компартменте эукариотических клеток [59]. Хотя, кристаллические структуры Hsp90 уже давно получены, подробный механизм их работы окончательно не выяснен рис. Рисунок 12. Структура Hsp90. Это семейство шаперонов функционирует в форме димера — комплекса из двух субъединиц показаны разными цветами. Субъединицы удерживаются вместе благодаря «соединяющим» доменам. На другом конце каждого мономера расположен регуляторный домен, который обеспечивает замыкание димера в кольцо для удержания белка-клиента во время работы над ним. Хоть для фолдинга большинства обычных белков Hsp90 не требуются, они невероятно важны в качестве шаперонов для сигнальных белков-переключателей, характеризующихся конформационной нестабильностью. Посредством слабых взаимодействий Hsp90 сохраняют эти нестабильные сигнальные белки готовыми к активации. Благодаря многочисленным взаимодействиям Hsp90 обеспечивает правильное протекание различных клеточных процессов, таких как регуляция клеточного цикла и апоптоз программируемая клеточная гибель , поддержание теломер, везикулярный транспорт, врожденный иммунитет, целевая деградация белка и т. Поражает то, что Hsp90 способен точно взаимодействовать с таким широким ассортиментом белков-партнеров. По этой причине Hsp90 иногда называют одним из самых «липких» белков в клетке. Рисунок 13. Благодаря широкому разнообразию белков-клиентов, шапероны Hsp90 могут влиять на множество клеточных процессов рисунок автора статьи Примечательно, что эволюционное развитие клеточных сигнальных путей во многом могло быть обязано белкам системы Hsp90 [62]. Теория эволюции гласит, что материалом для эволюции являются мутации. Ученые полагают, что белки Hsp90 способны сглаживать структурные эффекты мутаций и тем самым защищать мутантные белки от деградации. Таким образом, Hsp90 могут позволить наследственным изменениям существовать в природе, находясь в молчащем состоянии [63—65]. Hsp90 балансируют проявления этих изменений, способствуя накоплению мутаций в нейтральных условиях среды. Когда этот баланс нарушается, генетические изменения начинают проявляться, и естественный отбор может привести к распространению и закреплению новых признаков. Особенно интересна роль Hsp90 при изменениях, связанных с процессами онкогенеза образования опухолевых клеток. На молекулярном уровне повышенная активность шаперонов Hsp90 может помогать опухолевым клеткам взламывать свою внутреннюю сигнальную систему и, таким образом, избегать гибели-апоптоза [66]. Это облегчает их выживание и рост, делая их неподвластными нормальному контролю и устойчивыми к защитным механизмам хозяина [67]. Тем не менее ввиду своей функции, Hsp90 играет более сложную роль в онкогенезе, чем просто ингибирование апоптоза. По мере изучения Hsp90, возрастал интерес к фармакологическому воздействию на функции этих шаперонов с целью лечения рака [68] , [69]. Несколько низкомолекулярных препаратов, нацеленных на Hsp90, были идентифицированы как потенциальные противораковые агенты. Интерес к Hsp90 как к противоопухолевой мишени сохраняется и по сей день [70] , однако опыт последних десятилетий говорит, что модуляторы Hsp90 вряд ли окажутся полезными в качестве первичных лекарств. Скорее они будут актуальны в качестве усилителей эффекта других терапевтических воздействий. Малые белки теплового шока в поддержании большого протеома Многие белки нуждаются в конформационной поддержке на протяжении всего срока их работы, ведь в клетке им приходится не сладко. Белки часто работают на пороге стабильности, и их состояние может быть поставлено под сомнение в условиях стресса. Кроме того, как уже говорилось ранее, многие белки особенно сигнальные содержат по своей природе неструктурированные области, важные для их функции. Такая белковая динамичность вынуждает клетку содержать сеть поддерживающих шаперонов. Помимо уже рассмотренных Hsp70 и Hsp90, важную роль здесь играют так называемые малые белки теплового шока small heat shock proteins, sHsp. Это широко распространенные и разнообразные белки, часто формирующие крупные олигомерные сборки [71]. Мономеры в них связываются нековалентными взаимодействиями. Количество мономеров в конечном олигомере бывает разным, в среднем 12—24 рис. Рисунок 14. Художественное изображение олигомерного комплекса, составленного из 24 мономерных белков семейства sHsp рисунок автора статьи Еще одно свойство — неумение связывать и гидролизовать AТФ, но зато они могут узнавать и захватывать ненативные белки. Таким образом, sHsp создают и стабилизируют резервуар неправильно свернутых белков для последующего рефолдинга. Предполагается, что образование мультимерных комплексов играет регуляторную роль [72]. В зависимости от условий, какие-то компоненты уходят из комплекса, какие-то приходят. Такие перестановки позволяют настраивать связывающие способности всего комплекса. Особенно значимы sHsp в те моменты, когда сеть протеостаза перегружена и не успевает оперативно обрабатывать все расхлябанные белки. Они начинают агрегировать, и с этими сборками связываются sHsp, что помогает последующей обработке ненативных белков [74] , [75]. Малые белки теплового шока очень разнообразны: каждый член семейства обладает уникальными свойствами [76]. Благодаря этому, sHsp задействованы во множестве клеточных процессов, а различные мутации в этих белках коррелируют с развитием ряда врожденных заболеваний, например катаракты, различных типов миопатии и некоторых нейродегенеративных нарушений. Утилизация путем деградации Жизнь белков в клетке полна интриг. Как бы сеть протеостаза ни старалась, всё равно белки время от времени теряют свою нативную конформацию. Грустно об этом говорить, но после неудачных попыток рефолдинга этих белков может возникнуть необходимость в их утилизации. Такие бракованные белки подвергаются деградации в основном по двум механизмам: через убиквитин-протеасомную систему UPS или аутофагию. Убиквитин-протеасомная система устроена остроумно [77]. Ее работу можно условно поделить на две части. Первая заключается в том, чтобы неправильно сложенный белок пометить специальной «черной меткой». Вторая часть обеспечивает химическое разрезание помеченного белка. Удивительный убиквитин В качестве «черной метки» выступает по-настоящему удивительный белок убиквитин от англ. Ученые долго не могли выявить его функцию, пока в 1980 г. Присоединение убиквитина к белку-мишени называется убиквитинилированием [80]. Это довольно сложный биохимический процесс, осуществляемый комплексом из трех ферментов — белков Е1, Е2 и Е3, которые работают циклично друг за другом рис. Е1 активирует убиквитин, проводя химические модификации. Затем он передает его в руки E2, который выступает в качестве своеобразного «держателя» для фермента убиквитинлигазы — E3. Последняя катализирует образование ковалентной химической связи убиквитина с белком-мишенью. Рисунок 15. Присоединение убиквитина осуществляют три фермента рисунок автора статьи Казалось бы, зачем такая сложность? Во-первых, такая каскадная система позволяет тонко регулировать убиквитинилирование сразу на нескольких стадиях. Во-вторых, использование нескольких белков открывает пространство для эволюционного творчества. Так, на фоне консервативных Е1 и Е2, убиквитинлигазы Е3 очень вариативны, что обеспечивает широкую адаптацию под самые различные белки-мишени. Интересно то, что убиквитин присоединяется к мишени посредством особой изопептидной связи. Она похожа на пептидную, которой соединяются аминокислоты в белках. Присоединять убиквитин к белку-мишени через остаток лизина — это канонический вариант. На самом деле, присоединение может происходить и по другим аминокислотам серин, треонин, цистеин , а также через свободную аминогруппу на N-конце белка [82]. При всем при этом, убиквитинилирование с целью деградации белка должно произойти многократно с образованием длинной цепочки из последовательно соединенных убиквитинов рис. Такой процесс называется полиубиквитинилированием. Тут аналогично, Е3 присоединяет С-концевой глицин следующего убиквитина к лизину предыдущего убиквитина. Поэтому на самом деле, именно цепочка из убиквитинов и есть та самая «черная метка». Рисунок 16. Благодаря наличию в составе убиквитина остатков аминокислоты лизина появляется возможность многократного убиквитинилирования. Последовательное присоединение убиквитинов друг за другом наращивает полиубиквитиновую цепочку. Благодаря горячему интересу ученых, было показано, что по-разному собранные полиубиквитиновые метки выполняют различные «мирные задачи», не связанные с утилизацией. Это свойство убиквитина позволяет ему быть мощным молекулярным инструментом модификации белков [83]. Сейчас в этом направлении активно ведутся исследования. Однако в контексте нынешней статьи мы рассматриваем работу убиквитина лишь в качестве «черной метки». Вполне логично, что убиквитинилирование синхронизировано с сетью протеостаза. Известно, что системы шаперонов Hsp70 и Hsp90 тесно вовлечены в эти процессы рис. Рисунок 17. В случае неудачи при обработке клиента, шаперон может обратиться за помощью к ферментам убиквитинилирования, которые любезно навесят полиубиквитиновую цепь на неправильный белок рисунок автора статьи Белковый шредер Минимум четыре убиквитина, последовательно связанные через лизин-48, распознаются грозой всех неправильных белков — протеасомой. Это еще одна бочкообразная участница сети протеостаза рис. Размер ее значительно больше, чем у шаперонов — около 2000 кДа. Соответственно размеру, протеасома обладает внушительной сложностью строения. Рисунок 18. Протеасома — «белковый шредер» из множества субъединиц. Центральная часть кор цилиндрическая, на ее внутренних стенках располагаются активные сайты. Белок-жертва в линейной форме протаскивается через полость кора, а активные сайты разрезают пептидные связи, в результате чего белок разбирается на короткие фрагменты. Шапки представляют собой мультибелковые комплексы, контролирующие работу протеасомы [85]. После узнавания на шапке, белок-жертва АТФ-зависимо разворачивается специальным молекулярным моторчиком. Примерно тут же с жертвы снимается полиубиквитиновая метка [86]. Не уничтожать же понапрасну убиквитин! После всех этих подготовительных этапов белок-жертва направляется в полость кора. Коровые субъединицы очень разнообразны, в сумме они составляют полый цилиндр, составленный из четырех колец, каждое из которых содержит по семь субъединиц. Развернутые белковые жертвы попадают внутрь коровой частицы протеасомы через канал, работающий как затвор на фотоаппарате [87]. Этот канал специально узок, чтобы позволять проходить только развернутым линеаризованным полипептидам. Кульминация в устройстве протеасомы — центральная протеолитическая камера, образованная субъединицами внутренних колец [88]. В составе каждого из них есть протеолитические субъединицы, чьи рабочие домены направлены внутрь полости. Эти субъединицы осуществляют протеолиз — разрезание белков на мелкие пептиды посредством разрыва пептидных связей рис. Центральная камера эффективно улавливает белки до тех пор, пока они не укоротятся до пептидов длиной около 7—9 аминокислот [89]. Рисунок 19. В активном сайте протеасомы содержится N-концевой остаток аминокислоты треонина [90] , боковая цепь которой содержит гидроксильную группу -OH , чей атом кислорода жаждет с кем-нибудь поделиться электронами. Этот кислород производит атаку — насильно делится электронной парой с атомом углерода в пептидной связи с образованием новой химической связи 1. Эта атака вынуждает углерод порвать связь с азотом, иначе электронов будет слишком много 2. Таким образом пептидная связь разрывается, и один фрагмент высвобождается 3. Второй фрагмент связан через кислород с треонином. Затем приходит вода и помогает отсоединить углерод от треонина, восстанавливается карбоксильная группа на фрагменте и освобождается активный центр протеасомы 4. Цикл может повторяться много раз. Несколько десятилетий интенсивных исследований выявили фундаментальную значимость протеасом практически для каждого клеточного процесса [91]. Ее работа влияет на клеточный цикл, рост и дифференцировку клеток, транскрипцию генов, передачу сигналов и апоптоз. Неправильное функционирование протеасом приводит к тому, что протеолитическая активность снижается и накапливаются поврежденные и неправильно свернутые белки. Поэтому предполагается, что снижение активности протеасом может быть центральным фактором при старении и возникновении множества заболеваний: сердечно-сосудистых, аутоиммунных и особенно нейродегенеративных [92] , [93]. Протеасома также вносит незаменимый вклад в систему адаптивного иммунитета, отвечая за генерацию пептидов для главного комплекса гистосовместимости I MHC I. Таким образом, нарушение активности протеасом будет влиять на работу иммунной системы [94]. Помимо угрозы жизненно важным функциям цитозольных процессов и органелл, накапливающиеся отходы также будут препятствовать круговороту аминокислот и убиквитинов, которые необходимы для жизнедеятельности клеток. Некоторые, но не все из этих последствий могут быть смягчены компенсаторными действиями других частей сети протеостаза. Молекулярная «пищеварительная система» Главный партнер в нелегком деле утилизации белковых отходов — система аутофагии [95]. Это сложный многогранный процесс, в ходе которого различные клеточные компоненты из цитоплазмы тем или иным образом отправляются на переваривание внутрь лизосом. Лизосомы представляют собой мембранные пузырьки с агрессивным кислым содержимым, которое химически разрушает то, что попадает внутрь. Таким образом, лизосомы по своей сути очень напоминают желудок, только на клеточном уровне. Внутри лизосом находится множество гидролитических ферментов-разрушителей, включая различные протеазы, режущие пептидные связи в белках. Мы помним, что протеасомы отвечают за деградацию отдельных белков. Аутофагия же предпочтительна для расщепления крупных цитоплазматических компонентов, которые зачастую попросту не помещаются в протеасому. Это могут быть белковые агрегаты, целые органеллы, липидные капли и даже бактерии. Клетки реализуют аутофагию по разным механизмам, отличающимся друг от друга способом доставки жертв в лизосому [96]. Наиболее характерной формой аутофагии является макроаутофагия в литературе ее часто называют просто аутофагией. Ее отличительная черта — постепенное поглощение клеточного материала мембранной структурой фагофором , которая затем, замыкаясь, образует аутофагосому рис. Зрелые аутофагосомы транспортируются в области, где находится много лизосом. В конечном итоге аутофагосомы сливаются с лизосомами, что приводит к расщеплению содержащихся внутри компонентов на мономерные составляющие. Рисунок 20. Макроаутофагия [91] , рисунок адаптирован Так макроаутофагия обеспечивает клетку строительными материалами во время дефицита питательных веществ, а также устраняет нежелательное клеточное содержимое. Рисунок 21.
Белки теплового шока
Белки теплового шока утилизируют старые белки в составе протеасомы и помогают корректно свернуться заново синтезированным белкам. Новости и СМИ. Обучение. Использование белков теплового шока (БТШ70) открывает большие перспективы в лечении онкологии.
Как клетки выбирают путь спасения при стрессе
Показано, что при культивировании in vitro клеток глиобластомы человека А172 и фибросаркомы человека НТ1080 в среде накапливаются различные белки теплового шока (БТШ): hsp72, hsc73 и hsp96. Ген DNAJC7 кодирует белок теплового шока, который вовлечен в процессы фолдинга и деградации белков. Малые белки теплового шока – очень большая и гетерогенная группа, объединяющая в своем составе белки с молекулярными мас сами от 12 до 43 кДа. Капсульные посылки с одним из белков теплового шока помогают иммунным клеткам выстоять в борьбе с бактериальными ядами.